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1、中药注射剂不良反应与临床合理用药,作为中药创新发展的一个标志，中药注射剂已有60多年的发展历史。20世纪40年代，在战火硝烟的太行山根据地，柴胡注射液的创制成功，首开中药注射剂之先河,我国目前共有136种中药注射剂。按照功能主治分类，清热解毒类、活血化瘀类注射剂较多，其次是补益类、抗风湿类，抗肿瘤类，清热利湿类注射剂等,2009年8月，卫生部颁布的国家基本药物目录收载了柴胡注射液、参麦注射液、生脉注射液、血栓通注射液（含注射用冻干粉）、血塞通注射液（含注射用冻干粉）、丹参注射液、脉络宁注射液等品种，表明了其在临床上的重要地位。,中药注射剂主要有溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻
2、干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。,从2001年11月到2007年11月，国家药品不良反应监测中心共发布12期药品不良反应信息通报，有10种中成药因发生不良反应被通报,其中中药注射剂就有8种，包括：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液和莲必治注射液。,中药不良反应报告数量占ADR报告总数的13中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的70%,中药注射剂不良反应分析,约1/22/3为过敏反应多为轻度过敏反应很小部份严重过敏反应-甚至死亡，造成负靣影响大原因复杂、品种间差别大,过敏反应,又称为变态反应，某些中药引起与抗原抗体结合有关的不良反应，
3、造成组织损伤或生理功能紊乱病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为溶血、血小板减少、白细胞减少、肝肾损害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及生命。,过敏反应的一般规律,人体首次用药多不发生（有例外），因为其从接受抗原到抗体充分形成，需要一定的时间，称为潜伏期人体抗体充分形成后，再次用药就会迅速发病。致敏性会终身存在，当重复用药时会再次发病过敏反应对相同或类似结构物质可能出现交叉或不完全交叉过敏。,中药注射剂在临床应用中诱发的过敏反应类型,型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、型（如溶血性贫血、粒细胞减
4、少和血小板减少性紫癜）、型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）,型过敏反应,临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是型过敏反应，并且该类型病情进展迅速，危险性高，容易造成病人死亡，因此重点应放在型变态反应,过敏反应好发的部位,肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生IgE抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏反应，抗原作用于有IgE吸附的肥大细胞，产生生物活性物质而出现的一系列症状表现在这些部位就尤为明显。,例如：反应发生在皮肤可引起荨麻疹；发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉头水肿；发
5、生在消化道可引起腹痛、腹泻。若全身受影响，则引起过敏性休克。,葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。,清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡,双黄连注射液。为过敏反应与输液反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡,穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。血管性刺激疼痛,莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡,莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样
6、反应等,鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠,截止到06年5月31日，共收到鱼腥草注射液等7个品种注射的不良反应报告5488例严重不良反应病例258例。其中过敏性休克132例，死亡44例特别是2006年16月收到死亡病例报告25例,鱼腥草注射剂ADR原因1,药材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份,鱼腥草注射剂ADR原因1,药材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份,鱼腥草注射剂ADR原因1,药
7、材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份,鱼腥草注射剂ADR原因3,干-鲜鱼腥草存在差异有的生产厂家用干鱼腥草投料，是造成鱼腥草注射液质量不稳定的原因之一,鱼腥草注射剂ADR原因4,鲜草运输、保存中的霉变、腐烂、变质问题鲜草中的杂质问题,鱼腥草注射剂ADR原因5,生产工艺问题蒸馏与非蒸馏,鱼腥草注射剂ADR原因6,助溶剂吐温80用量不一，有的严重偏高吐温缺静注用标准吐温的质量问题吐温引起ADR,鱼腥草注射剂ADR原因6,无论是国产的还是进口的聚山梨酯80，均可引发豚鼠和犬的阳性反应鱼腥草注射液（9个企业，19批次）聚山梨酯80含量为0.
8、07%0.59%表明：不同企业生产的鱼腥草注射液中聚山梨酯80的含量相差8倍，聚山梨酯80的添加存在一定的随意性,中药注射剂ADR原因7,肌注与静注给药严重不良反应发生不同病例报告 总数 严重 休克 死 静脉注射4455 216 113 31 肌内注射35 2 1 0,鱼腥草注射剂ADR原因8,不合理用药静脉用药过多儿童大量使用不按适应证使用超量使用,鱼腥草注射剂ADR原因9,企业对不良反应重视不够缺乏相应组织与专业人员，尢其是临床人员未进行监测风险意识不足应急反应能力差缺乏药物经济学概念,鱼腥草注射剂ADR原因10,与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引起过敏反应,鱼腥草注射
9、剂ADR原因11,注射液说明书不规范功能主治用法用量禁忌注意事项等均有待完善,鱼腥草注射剂ADR原因12,患者过敏体质,鱼腥草注射剂ADR原因13,上市前临床研究的局限性1.病例少2.研究时间短3.试验对象年龄范围窄,鱼腥草注射剂ADR原因14,未进行上市后再评价1).在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应2).新上市药品与其他治疗方法相比有何优点.针对注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究3).药物长期效果和毒性,4).用药对象条件控制严5).研究目的单纯6).难发现发生频率低于1%的ADR7).需要较长时间才能发现或迟发的ADR,鱼腥草注射剂ADR原因15,未采取有效措
10、施未变被动为主动国内外经验与教训应未吸取,中药注射剂优势,1）药效迅速，作用可靠 中药注射剂改变了传统中药的给药方式，药物直接进入血液循环，起效快速，能满足抢救危重急病症的需要至关重要。许多品种成为急诊的基本和必备药物。,2）剂量准确，疗效提高,现代中药注射剂制备工艺和质量控制标准，将有效和无效成分分离，定性或定量检测技术的发展使大部分药物成分可知，使给药剂量更加准确。同时也提高了药效物质含量，减少了有害成分，能更好发挥治疗作用。,3）避免口服给药的不足,临床上神昏、抽搐、厥脱状态病人，需禁食、胃肠道手术病人，或者不能配合口服给药的病人，采用注射途经给药能发挥特有作用。,中药注射用药虽有优势，
11、但较口服给药风险也增加。随着中药注射剂应用增多,范围扩大，其不良事件/不良反应的报道也逐渐增多。,药物警戒,药物警戒是对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行动。一个新药商品化后,在上市的整个生命周期中,必须接受利/弊的评价;即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。一般第一次评价是在上市后第3年;第二次评价是在第7年!,注射液的安全性进行全面研究,处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。检查
12、本企业药品生产过程中不规范的问题药品生产企业生产过程中提取、纯化、包装等因素并针对提高药品质量问题进行相关科研工作,可选择适宜监测方法，重点研究不良反应、严重不良反应发生及影响因素，并对其它的不良反应进行必要的分析和预防作用的探索,计算出不良反应,严重不良反应发生率，及过敏反应发生率重点发现非预期不良反应开展注射剂不良反应发生机制的深入研究综合评价该品种的风险/效益,可选择的安全性监察方法,临床试验和随访研究 自发报告系统 处方事件监测 医院集中监测 门诊监测 病区监测,探索并建立过敏反应的临床试验观察模式。并提出相应的预防措施和手段。,中药注射剂高效益常和高风险并存。中药注射剂的使用应明确临
13、床定位，严格掌握适应症，严格按照药品说明书使用，加强用药监测，才能够在最大程度上降低风险、提高用药安全,引导医疗机构临床合理用药，增进医护人员、药剂人员和公众对合理使用中药注射剂的认识，进一步提高药品使用风险意识，切实保障患者用药安全,中药注射剂临床合理用药,1.中药注射剂临床用前要认真检查有无质量问题，包括液体的澄明度、有无杂质、溶液瓶有无裂痕、铝盖有无松动、一次性输液用品包装有无破损以及有效期等,2.微粒是引起输液反应的重要因素，目前发现的不溶性微粒有活性炭、橡胶屑和药物残渣等，输入人体会引起肉芽肿、局部组织的血栓和坏死等不良后果。为减少此类微粒的产生，配液操作应注意以下几点：,在锯割安瓿
14、瓶时，由于安瓿玻璃的脆性，产生许多无方向性的玻璃微粒易被负压吸入瓶内，如果操作不正确或没有消毒处理，会将大量玻璃微粒吸入药液中,1只5ml的安瓶，砂轮锯割后掰开带有玻璃微粒，如用酒精棉球擦拭后再开瓶，微粒污染减少1/4。,配液时应注意药液配制顺序、加药方法，尤其是粉针剂，应注意先将药物充分溶解后，再加入输液中,配药后放置时间也会影响药液微粒和稳定性，放置时间越长越会增。有些药品对配液时间有明确规定，如清开灵注射液稀释后应在4小时以内使用。因此，应尽可能缩短药物配液后搁置的时间,输液器终端可有效截留各种途径产生的输液微粒，是避免直径较大微粒进入人体的最后关卡。所以，选用合格的输液器非常重要。,3
15、.溶媒是小容量中药注射剂输入静脉的载体。溶媒的选择对于保证药物成分的稳定性至关重要，因为在药液溶解或稀释时，药液内微粒会剧增,输液pH值低于5.9很容易引起静脉炎。微粒的增加与稀释后pH的改变有较大关系，因此，合理选择溶媒是有效降低中药注射剂不良事件的措施之一,4.输液速度与输液反应,输液反应中输液速度不当是其主要因素。输液速度过快可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷，引起心力衰竭和肺水肿,中药注射剂滴速要适当慢些，用药前10min内滴速宜控制在1520滴/min并对患者进行密切观察，10min后若无不良情况发生再将滴速调至3040滴/min,输液速度常根据病人的年龄、病情、药物性质来调节，老年
16、体弱、婴幼儿、颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以缓慢的速度滴入。,5.中药注射剂与其他药物配伍的研究尚不充分。与其他注射药物混合使用，可能增加不良反应发生的几率和不可预知性，因此应严格遵守药品说明书，尽量单独使用，不宜与其他药物在同一容器中混合使用,中药注射剂说明书上要求避免与其它药物混合静滴，确实需要两组或两组以上液体治疗的情况下，需适当间隔一定时间；不序贯给药，防止两种药物在血液中混合发生化学反应引起不良反应发生,6.疗程合理 临床上为了维持药物在体内的有效浓度，达到治疗目的，需要连续用药至一定的次数或时间。疗程长短和用药间隔时间，是根据病情、药物的作用和体内代谢过程来决定的。,中药注射剂
17、说明书上一般有给药的疗程，临床遵照执行时也要把握“中病即止”的原则。避免长期使用带来的不良事件或不良反应。用药后若无显著疗效，应改变治疗方案，更换其他药物。,7.超剂量使用中药注射剂在临床上普遍存在。超量使用是造成中药注射剂引起药源性疾病的原因之一,8.不良反应发生的时间多在用药过程中，输液过程中，应密切观察患者的反应，尤其是加强对首次使用的患者和开始给药后1h内的观察，发现问题立即停药并做相应处理。病房需准备好抗过敏、抗休克的急救药物和用具。,9.用药前应详细了解过敏史，包括食物（如海产品）、花粉类及药物过敏史或家庭过敏史。对于有过敏体质的患者应预先提醒，尽量避免使用中药注射剂。对已发生过敏患者，一定要告知患者及家属其过敏药物，避免再次应用引起不良后果。,10.中药注射剂是现代制剂技术和中医药理论结合的产物，具有现代注射剂型的优点，又在一定程度上保留着中药的属性；因此，中药注射剂的使用也应该遵循中医理论的指导，做到辨病与辨证相结合,11.患者用药时的身体状态与不良反应的发生也有影响，空腹、饥饿、精神紧张、过度疲倦均易发生不良反应。使用中药注射剂时，若患者精神状态不佳、空腹时，容易诱发低血糖反应、过敏性反应和胃肠道反应等。,谢 谢,
