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1、中药配位化学在中药药理学及毒理学中的研究,报告内容,研究背景,参考文献,实例分析,应用研究,研究背景,1 背景介绍,随着生物无机化学的发展和分析手段的提高,越来越多的研究表明配位化合物在生命过程中起着重要作用。如植物中的叶绿素和哺乳动物体内的血红素分别是动植物体内的有机分子与金属元素镁、铁形成的配合物。研究配合物,特别是天然有机配合物,提高生命质量是许多化学家、植物化学家和药物化学家追求的目标。随着近年来分离技术的发展,越来越多的研究者们投入到天然药物配合物的研究中来,成果不断出现。,研究背景,2 中药配位学说的提出,许多学者在中药或天然药物有效成分寻找的过程中发现多数中药或者天然药物存在着越
2、提纯疗效越差或者出现毒副作用等问题,而某些剧毒药物在和其他药物配伍后出现降低毒性或者转化为某种疗效等现象。在解释这些问题时,“唯有机成分有效论”和“微量元素对号入座论”慢慢表现出局限性。,研究背景,当应用一种药物疗效不佳时，就需要选择其他的药物进行合理的配伍。配伍是指有目的地按病情需要和药性特点，有选择地将两味以上药物配合同用。我们把仅将有机成分作为中药有效成分的研究思路称作“唯有机成分有效论”。“微量元素对号入座论”是指，在研究过程中过分强调了无机成分的作用，即对中药中某种或某几种微量元素进行测定后，就根据中药中所测微量元素的种类和含量多少来套用微量元素的生物活性，以此来解释中药的有关药效和
3、药性。,研究背景,蔡仙德等研究发现黄芩甙对小鼠皮肤被动过敏反应无明显抑制作用，而相同剂量的黄芩甙锌配合物则具有显著的抑制作用，即表明黄芩甙与锌配位后可增强其药效。蒋韵等的研究也表明黄芩甙锌对非特异性免疫系统和红细胞免疫系统有明显的增强作用，且药效强于黄芩甙。曾成鸣等发现芦丁对癌细胞无杀伤作用，CuSO4液对癌细胞仅有轻微杀伤作用，而芦丁铜(II)配合物的杀伤作用却很强。硅与有机酸的复合物制剂比其独立作用于动物动脉硬化症的治疗效果更好。,研究背景,因此,在总结两者的基础上,依据中药中的多数有机大分子化合物含有羟基、羰基、羧基、氨基、巯基、杂环氮等配位基团可以作为配体,而微量元素大多可作为中心离子
4、与有机分子形成配合物,有机成分、微量元素及其形成的配合物之间的配位平衡可以使它们之间产生相互的协同、拮抗或产生新的生物学活性的特性,曹治权教授提出中药有效成分的配位学说。,研究背景,中药配位化学学说认为:中药有效化学成分不是单纯的有机成分，也不是单纯的微量元素，而是有机成分与微量元素组成的配位化合物。配位化合物才是真正整体意义上的中药有效成分，比纯粹有机成分或纯粹微量元素更能全面地反映中药物质基础，代表中药的活性作用核心。中药配位学说的提出为中药有效成分的发现、中药药理学和毒理学的快速发展以及天然活性成分的分离制备等方面起着重要的指导作用。,应用研究,应用研究,1 在中药药理学及毒理学中的研究
5、,天然药物的疗效与毒性、中毒与解毒是相对抗的过程,本质上都是无机元素对生物配体分子或天然有机分子的选择性配位竞争过程。根据软硬酸碱原理(SHAB),无机元素作为软酸倾向于和软碱形成强配合物。硬酸类型的金属离子(如Na+,K+等)和硬碱(Cl-,CO,OH-,H2O 等)多数为生物体内固有的,一般无毒。而软酸(如铅,金,锑,镉,汞等)和软碱(CN-,CO,巯基等)易于和体内的生物配体形成配合物或和体内的关键生物配体产生配位竞争,一般为毒性物质。,应用研究,当重金属离子进入体内后就占据或争夺生物配体,占据人体必需金属的结合部位或与关键性生物分子DNA 结合,破坏体内必需金属平衡,引起关键性生物功能
6、蛋白合成紊乱,造成机体功能出现异常而表现出中毒症状;当无机元素进入体内和病理产物或者异常细胞结合时,就表现出疗效。,当有机小分子配体进入体内后,与体内的金属酶和金属蛋白争夺金属离子的配位位置,若与金属的结合不可逆,将导致金属酶和金属蛋白丧失生物功能,引起机体功能紊乱产生毒效。,应用研究,若有机分子进入体内与导致金属蛋白或金属酶丧失生物功能的金属结合,就可以恢复蛋白或酶的活性,产生疗效或解毒作用。镉()和汞()中毒时,铜()和汞()可以与锌()离子竞争酶的活性部位从而改变酶的活性,或与蛋白质的含巯基部分结合,从而引起含锌蛋白或巯基酶生物功能失调。CN-和CO 中毒时,CN-和CO与铁卟啉中的铁(
7、)牢固结合并保持铁()这一低氧化状态而使含卟啉铁()的蛋白或酶类丧失功能。将药物的生物效应同配位反应联系起来可以揭示部分中药的作用机制。,应用研究,临床上使用的中药除重金属方剂多数含有对重金属离子有强配位作用的有机成分或含有能够拮抗重金属毒性的无机元素。针对中毒过程中发生的配位反应类型,通过中药的有机成分、微量元素或其配合物进入体内后产生的配合物或发生配位竞争来改变原来的分子大小、电荷性、脂溶性和立体构型,从而改变药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,增加对靶细胞和受体的选择性,从而达到解毒或治疗的目的。,应用研究,2 在中药功效成分活性改进中的研究,天然药物中的双甾体类、黄酮类、蒽醌类、三
8、萜类、各种苷、生物碱、糖类及氨基酸等有机分子在结构上多数能满足形成配合物的条件,可作为络合物的配体和过渡金属离子或某些金属离子之间形成络合物。中药中的有机成分和金属元素在不同的工艺条件、不同的存在剂型条件下发生的络合作用类型、以及有机分子和无机元素的配比都有所改变,因此导致其药效发生改变。有机成分和金属元素之间的络合作用以及络合后功效改变的研究在国内外均有报道。,应用研究,3 在中药功效成分分离分析中的研究,利用中药中的某些活性成分和其他物质形成配合物时的物理化学变化进行天然药物的分离、鉴定和构型推定。如利用酸性皂苷的水溶液加入硫酸铵、醋酸铅或其他中性盐类生成沉淀、中性皂苷的水溶液加入碱、醋酸
9、铅或氢氧化钡等碱性盐类生成沉淀的性质进行皂苷的初步分离,利用糖或多元醇与硼酸形成配合物使旋光度增大进行糖的分析,利用结构不同的蒽醌化合物与醋酸镁形成不同颜色的配合物进行蒽醌的分析。,应用研究,4 在中药热力学和动力学的研究,中药配合物的热力学是中药配位化学的重要组成部分,研究内容包括配位反应的自由能变、焓变、熵变等反应配合物稳定性以及配位过程中的能量变化的函数,用以指导判断中药进入体内发生配位时机体可能发生的反应,检测体征变化,便于将中医中的体征症状和西医中的病理生理结合。中药配位中的动力学研究内容主要包括反应物的浓度随时间的变化情况,用于指导判断药物起效的快慢、对机体作用的激烈程度以及如何创
10、造有利条件使反应朝着高疗效低副作用的方向发展。,实例分析,大蒜排铅的机理研究,大蒜作药物已有悠久的历史。国内外均有报道给铅作业工人口服大蒜,对治疗慢性铅中毒有较好的疗效,但其解毒机理的研究尚未见报道。现代分析测试技术的发展及其在药物研究中的应用,并结合化学中化学键的理论,使大蒜排铅机理的探讨研究成为可能。大蒜含有的化学物质,主要有含硫化合物、氨基酸、肽类、蛋白质、酯类、维生素等。含硫化合物主要有大蒜辣素、大蒜素、大蒜新素等硫醚化合物。,实例分析,有报道提到大蒜之所以能排铅可能是由于大蒜中的含硫化合物,然而许多单硫醚、双硫醚并不能与铅反应生成稳定的配合物或沉淀,因而含硫化合物对铅的配合反应很可能
11、是通过人体对这些含硫化合物的吸收,转化为含巯基化合物之后而产生的解毒作用。另外,大蒜提取物加入醋酸铅试液生成沉淀,说明大蒜中还含有其它能与铅反应的物质。此外,大蒜中含有的半胱氨酸、果胶、维生素B,均有排铅作用。因此,认为大蒜排铅并不只是大蒜中的含硫化合物在起作用,而是许多化学物质共同作用的结果。,实例分析,根据软硬酸碱理论,进入人体的铅属中间酸偏软,硫醚(R2S)或硫醇(RSH)中的硫原子属软碱,两者作用生成的配合物比较稳定。所以,进入人体内的铅易与机体组织中含巯基酶等物质反应,使酶等失去生理活性,即:(ESH)酶+Pb2+(ES)Pb铅与酶结合物而当人口服或注射排铅解毒药物如二巯基丙磺酸钠时
12、,它可与铅结合形成比铅酶结合物更稳定的配合物,从而解除了铅对酶巯基的毒害作用,使酶的活性恢复,机体的代谢和功能恢复正常。即:,实例分析,根据配位反应原理,大蒜中的多硫醚如甲基乙烯基四硫醚、二丙烯基三硫醚均可提供“SS”型配位原子,形成稳定的四环或五环配合物,即：,实例分析,但是大蒜中三硫醚、四硫醚的含量均很低,仅靠这些多硫醚排铅效果不明显。而大蒜中的单硫醚或双硫醚进入人体后,可被吸收生成含巯基的化合物(RSH),它再与铅反应生成配合物,即:从尿液或粪便中排出。,实例分析,大蒜中所含的甙类也有直接配合铅的作用,如用蒸气通入碎大蒜20 一30 分钟,用甲醇提取,取清液加醋酸铅可得沉淀物,说明清液中
13、含有排铅的物质,已证实为葫蒜素B、葫蒜素A,及其前体物葫蒜肽。大蒜中存在多种低聚肽类,如L-谷酰基-5-烯丙基-L一半胱氨酸等均能与铅配合。其它成份如果胶、维生素B1、半胱氨酸等也能直接与铅配合,生成配合水溶物或沉淀物从尿液或粪便排出,从而达到排铅的效果。,实例分析,总之,大蒜排铅的机理可以从两个方面来考虑:一是大蒜本身含有的能直接与铅反应的物质,如果胶、半胱氨酸、葫蒜素、三硫醚等;二是某些含硫化合物如硫醚、硫肽等进入人体后,可释放出活性的巯基物质,这些巯基物质再与铅反应生成配合物。这些配合物通过尿液或粪便排出体外,从而达到排铅目的。大蒜的解毒机理可用下式表示:正常酶促反应 铅的毒害反应,实例
14、分析,大蒜的解毒反应RSH 为大蒜中含有的或是其它物质进入人体后释放出的巯基化合物。,实例分析,我们根据中药有效化学成分的配位化学来研究六神丸中有毒重金属砷的存在状态及其与半胱氨酸发生的配合反应,形成半胱氨酸砷配合物,对半胱氨酸砷配合物进行了毒性实验。我们的研究结果是:三氧化二砷和半胱氨酸砷配合物的LD50分别为As2O3 LD50=150 mg/kg,半胱氨酸砷配合物LD50=650 mg/kg。说明半胱氨酸砷配合物比三氧化二砷的毒性明显降低。研究结果表明:在六神丸组方中我们发现了有拮抗砷的有机化合物(半胱氨酸)存在,由于它能和砷反应生存配合物,从而降低砷的毒性。,参考文献,1 曹治权,王秀
15、萍,曹广智,等.中药中微量元素的存在状态与生物活性关系的研究1 广东微量元素科学,1995,2(10):182 朱旭祥,茅涵斌.中药研究前沿中药配位化学.中草药,1997,28(6):3733 曹治权.中药药效的物质基础和作用机制研究新思路()中药中化学物种形态和生物活性关系的研究.上海中医药大学学报,2000,14(1):364 曹治权.中药药效的物质基础和作用机制研究新思路()中药中化学物种形态和生物活性关系的研究.上海中医药大学学报,2000,14(2):55,参考文献,5 尹华.大蒜排铅的机制研究.浙江中医学院学报,1999,(1):616 李英华,吕秀阳.中药配位化学研究进展.中国中
16、药杂志,2006,31(16):13097 刘文胜,罗维早,张志荣*,殷恭宽.中药研究的新学说中药配位化学.华西药学杂志,2001,16(4):293 2948 何军,梁国刚.配位化学在中药研究中的应用.中国实验方剂学杂志,2008,14(12):77809 王健.中药的现代功效与无机元素的研究.微量元素与健康研究,1996,13(4):29.,参考文献,10 朱旭祥.中药研究前沿-中药配位化学.中草药,1997,28(6):373.11 郑成,黄开勋.中药微量元素研究的内容、方法及进展简述.广州化工,2000,28(4):139-14212 王秀萍,曹志权,路雪雅.六神丸中重金属的存在状态及其与有机成分相互作用的研究.微量元素与健康研究,2003,20(4):27.,Thank You!,
