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1、他汀类药物选择与美百乐镇的临床地位,2010年ESC报告：欧洲数国经验：心血管病可防可控！,CHD死亡率(65岁男性,1980-2006),瑞典数据：CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大,危险因素控制不佳 糖尿病+5%肥胖+2%危险因素控制 胆固醇-40%吸烟-9%血压-7%治疗 AMI-6%二级预防-9%心衰-7%心绞痛-4%高血压-4%,2002年与1986年预期相比,CHD死亡人数减少13,180人,经典的调脂治疗,按结构进行分类他汀类贝特类烟酸类胆固醇吸收抑制剂其它,5,他汀之父：远藤 章,一九七三年由三共制药首先研发了HMG-CoA抑制剂他汀,“他汀之于心血管疾病的意义堪比青霉素之于
2、感染性疾病。纵观心血管药物研发进展，他汀即使不是最重要的，也无疑是最重要的之一”。以上是澳大利亚著名心血管专家Leon Simons教授对他汀的赞誉，从他汀一系列大规模临床试验以及流行病学研究等证据看，他汀堪当此誉,他汀类药物开创了调脂治疗的新纪元,他汀类药物简介,本类药物发现于上世纪70年代。首先问世的为从青桔酶发酵液中提取美伐他汀（Mevastatin），三共研究所在此基础上开发出普伐他汀（美百乐镇）他汀类是一类具有共同药理作用，即对3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶具有抑制作用，故本品具有抑制体内胆固醇生物合成，达到对高胆固醇血症治疗,牦儿牛基牦儿牛基蛋白,他汀的作用机
3、制,乙酰CoA,HMG-CoA,HMG-CoA 还原酶,甲羟戊酸,异戊烯基-PP,异戊烯基腺嘌呤tRNA,牦儿牛基-PP,牦儿牛基牦儿牛基焦磷酸（GGPP）,法尼基-PP,角鲨烯,胆固醇,法尼基化蛋白血红素 A长醇辅酶Q,他汀,他汀类药物品种表,他汀类药物结构（1）,氟伐他汀,他汀类药物作用基团,HO,HO,独特的羟基结构,普伐他汀（美百乐镇）,辛伐他汀,HO,HO,HO,OH,O,OH,他汀类药物结构（2）,西立伐他汀,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,匹伐他汀,他汀类的三大世界性不良事件,拜斯亭事件瑞舒伐他汀评审事件辛伐他汀药物相互作用事件,简述拜斯亭事件,由于美国临床实践中有 50 余例服用拜斯亭
4、者出现横纹肌溶解导致死亡报告，导致人们对他汀类药物相互作用重视事实上所有他汀类药物单用或与可产生相互作用药物合用均可出现上述可导致死亡的横纹肌溶解综合症西伐他汀剂量增大，从 0.4mg/片增至 0.8mg/片与贝特类药物广泛联合使用,瑞舒伐他汀上市风波瑞舒伐他汀首次递交FDA 时:(2001年6月),2 个安全性问题:80mg 剂量中 6/1365(0.4%发生率)有横纹肌溶解症尿检异常(蛋白尿和血尿)最高的出现在80 mg 组80mg 组中 2 例肾衰,1 例肾功能不全.1 例肾功能不全患者在使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀后症状再次出现2 例肾衰病人有很多其他合并症FDA 决议:80 mg 不可
5、以推向市场需要 AZ 提供更多在推荐剂量内有关肌病的安全性资料(10,20,40 mg)需要 AZ 提供额外对肾功能影响的研究以确定是否真有“毒性”要求 AZ 为肌病高风险病人生产5-mg 剂量,瑞舒伐他汀上市风波瑞舒伐他汀二次递交FDA 时:(2003年2月),与内分泌和代谢药物顾问委员会开会(July 9,2003)邀请一名心血管-肾脏顾问委员会的肾病专家参会.顾问委员会一致(9 to 0)同意批准瑞舒伐他汀(可定)(August 12,2003)委员会一致认为 AZ 已经提供足够证据表明瑞舒伐他汀的每降低一个LDL单位的肌毒性与其他他汀类似,辛伐他汀的相互作用后果,美国警告辛伐他汀与胺碘
6、酮合用增加横纹肌溶解风险*:2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药
7、物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。,*For Immediate Release:March 19,2010Media Inquiries:Elaine Gansz Bobo,301-796-7567;Consumer Inquiries:888-INFO-FDA,*FDA Drug Safety Communication:Ongoing safety review of high-dose Zocor(simvastatin)and increased risk of muscle injury,他汀类剂量/疗效/毒
8、性相互关系,要恢复平衡，剂量是关键要恢复平衡，药物特性的了解是关键，包括脂溶性与水溶性、体内消除途径与方式,治疗反应,Davidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60K,现在临床应用他汀类药代动力学特点介绍他汀类药物生物利用度比较,他汀类药物体内处置比较（1）,他汀类药物体内处置比较（2）,临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系,*所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6%对于瑞苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6
9、%估计的,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,正确选择他汀类药物标准,脂溶性、水溶性及组织选择性体内的代谢方式与消除过程潜在的药物相互作用引起的概率与频度从他汀类药物三大事件，以及现临床应用他汀类特点与安全性，美百乐镇应是各种人群、各年龄人群基本用药，将美百乐镇特点疗效、安全性介绍于后,普伐他汀亲水性高,相对亲脂性*,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,*log D at pH 7.4,Buckett et al.,(2000);McTaggart et al.,(2001),肝外扩散分布少,肝内CYP代谢少,
10、HO,HO,HO,OH,O,OH,普伐他汀药效基团,亲水的羟基,亲水性增强带来体内转运方式变化,跨膜：单纯扩散（脂溶扩散）载体转运分布：选择性低 选择分布到富含载体的肝组织消除：微粒体CYP3A4酶代谢 原型外排,美百乐镇,ML-236B,静注C14标记美百乐镇及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片,Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988,美百乐镇在肝脏高度选择性分布,脂溶性,水溶性,脂溶性,水溶性,其他细胞,肝细胞,脂溶性他汀类,美百乐镇,转运蛋白,细胞内,脂质层,细胞内,细胞内,细胞内,脂质层,脂质层,参考：渡部 由香等：Prog.
11、Med.18(5):939,1998,脂质层,美百乐镇选择性进入肝细胞,100806040200,（%）,島田 葉子、古賀 貞一郎：Prog.Med.11(9):2377,1991,美百乐镇、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用,美百乐镇选择性抑制肝细胞胆固醇合成,关注药物相互作用FDA 药物相互作用研究指导原则,药物之间的相互作用已越来越受到重视,成为评价药物安全性的重要方面2006年，FDA指出新药与其他药物的相互作用应作为安全性和有效性评估的一部分亲脂性他汀药物主要通过CYP450代谢,CYP450 3A4,阿托伐他汀西立伐他汀洛伐他汀辛伐他汀,酮康唑红霉素 地尔硫 伊曲康唑其他,
12、他汀类药物的血浆水平,横纹肌溶解可能,亲脂性他汀类与药物间相互作用,通过P450代谢药物相互作用结果:他汀类药物血浆浓度升高,涉及同时有CYP450 3A4分解的他汀类和其他药物之间的相互作用可能导致他汀类药物血浆浓度升高可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险肌痛肌炎肌病横纹肌溶解,美国食品药品管理局警告舒降之增加肌肉损伤的风险,美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险*:2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发
13、生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。,*For Immediate Release:March 19,2010Media Inquiries:Elaine Gansz Bo
14、bo,301-796-7567;Consumer Inquiries:888-INFO-FDA,*FDA Drug Safety Communication:Ongoing safety review of high-dose Zocor(simvastatin)and increased risk of muscle injury,FDA的警告,与CYP3A4 抑制剂合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应,美百乐镇,CYP450,血浆浓度无预期的升高,因此,美百乐镇极少药物间相互作用,美百乐镇:不主要通过CYP450酶代谢,美百乐镇不通过P450代谢-极少药物间相互作用,National Ki
15、dney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治疗剂量调整建议,美百乐镇药代动力学特点小结,分布主要为肝细胞摄取，很少在脑脊液中被发现代谢唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀清除肾和肝两种途径代偿，平衡地清除,对肝外组织胆固醇代谢影响小，肌病风险极低,避免药物间潜在的相互作用;安全性的重要保证,不会造成药物及其代谢产物在体内蓄积,data on file,美百乐镇20年循证研究全面覆盖各危险人群，显著减少CVD事件,The PPP Project Investigators.Am J Cardio
16、l 1995;76:899-905,Pravastatin Pooling Project(PPP),超过110,000病人年随访数据,PPP项目在1992年启动，分析计划在3大临床研究实施前完成,0,10,20,30,RRR(%),CHD 死亡,其他血管事件死亡,Non-CVD死亡,PPP:死亡率,Simes J.Eur Heart J 2002;23:207-215,总死亡,CARE,LIPID,&WOSCOPS(n=19,768),PPP安全性分析:美百乐镇不良事件和安慰剂相当,Procedure urologic,Invasive GI procedure,Orthopedic sur
17、gery,Hernia,Prostate disorder,Neoplasm malignant dermatologic,Abdominal surgery,Dermatologic procedure,Eye surgery,Pulmonary infection,Lens opacity,Gallbladder disorder,Malignant neoplasm reproduct,Musculoskeletal abnormality,Fracture bone,Peptic ulcer,Gallbladder surgery,Musculoskeletal pain,百分比,美百
18、乐镇安慰剂,0,5,10,15,20,25,Pfeffer et al.Eur Heart J 2001;22(suppl);271.,PPP研究凸显美百乐镇卓越的安全性,PPP汇总WOSCOPS、CARE和LIPID三大美百乐镇里程碑研究：均为双盲、随机、安慰剂对照的大型临床研究，超过1112,000病人年的随访结果在5年的治疗或随访期，美百乐镇组和安慰剂组发生肿瘤和非心血管病事件相似243,000血样的分析，肝功能异常（3xULN）比例一致（1.4%比1.4%），仅3例因CPK升高中止治疗无一例轻或重度肌病发生,美百乐镇老年冠心病患者优选他汀,美百乐镇是唯一的不经CYP450代谢的他汀类药物，极少药物间相互作用美百乐镇20年循证研究，全面覆盖各危险人群，显著减少CVD事件超过11万病人年的PPP研究证实了美百乐镇卓越的安全性,谢 谢！,
