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1、临床药物效应动力学,天津医科大学基础医学院药理教研室 孟林,药物作用的基本概念：,药物作用的基本效应(effect)指药物作用所致的机体细胞和器官功能的改变。-使原有功能水平提高称为兴奋(excitation)-使原有功能水平降低称为抑制(inhibition)药物的选择性（selectivity）-指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，而对其他组织和器官没有作用。药物作用的双重性-治疗作用 包括对因治疗和对症治疗-不良反应凡是不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应，统称为不良反应。,药物作用“量”的规律,量-效关系与量-效曲线时-效关系和时-效曲线,量效关系（dose-eff
2、ect relationship）,量效关系 药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系。量效曲线 反映药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。量效关系的表达-量反应 可用数量分级表示的效应-质反应 只能以阳性和阴性来表示的 效应,量效曲线,以效应强度为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，从量效曲线可看出：无效量、最小有效浓度（阈浓度）、治疗量、最大效应量(极量)、最小中毒量、致死量,引起药理效应的最小剂量或最小药物浓度,出现药理效应的最大剂量,出现中毒症状的最小剂量,效能与效价强度,效能(efficacy)药物所能产生的最大效应效价强度(potency)药物达到一定效应
3、时所需的剂量,质反应量效曲线,以药物反应的频数为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，从质反应曲线可看出：半数有效量（ED50）、半数致死量(LD50)、以及LD1、ED99、LD5、ED95,ED50:引起半数个体出现效应的剂量.,LD50:引起半数个体死亡的剂量.,药物安全性指标,治疗指数(therapeutic index，TI)TI=LD50/ED50安全指数(safety index)SI=LD5/ED95安全系数（safety margin)SM=(LD1-ED99)/ED99100%安全范围（margin of safety）最小有效量最小中毒量,时-效关系和时-效曲线,时-效曲线与
4、时-量曲线的关系：,多数情况血药浓度可反映药物效应的变化 时-效曲线 时-量曲线,有些情况下时效曲线与血药浓度曲线可能不同，如（1）有些药物必须在体内转化为活性物质才起效，或通过其他中间步骤以间接方式起作用。（2）有的药物作用强度往往有自限性，并不能随着血药浓度的升高而一直增大。（3）有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间亦长，在原药血浓度已降低后，往往仍能保持有效作用。两种曲线可以相互参考，但不能互相取代。,受体 recepter,概念 是存在于细胞膜、胞浆、胞核内的生物大分子,能识别和传递信息。受体的功能部位-识别部位-催化部位-抗原部位受体的特点-灵敏性-特异性-多样性-饱和性-
5、可逆性-可调节性,受体与药物相互作用-亲和力(affinity)药物与受体的结合能力。-内在活性(intrinsic activity)药物与受体结合产生效应。内在活性常数：作用于受体药物的分类-受体激动药agonist=1-部分激动药(partial agonist)0*反向激动药inverse agonist,反向激动药,近年来报道的一类称为反向激动药（inverse agonist）或负性拮抗药(negative antagonist)。这类药物与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与原来的激动药相反的生理效应。典型的例子为苯二氮卓类的ethyl-carboline
6、3 carboxylate(-CCE)可产生与地西泮(diazepam)完全相反的作用，即产生焦虑和惊厥作用。,激动药、反向激动药和拮抗药的区别：,A:agents,激动药、反向激动药和拮抗药的区别：,激动药 能与易激活状态的受体（R*）结合,激发生理效应，并可增强R*的稳定性，R(非激活状态)和R*的动态平衡，向R*方向移动。反向激动药 对R的亲和力很高，与R结合后，使动态平衡向R方向移动，使R数目增多而R*数目减少，引起与激动药相反的作用。拮抗药 对R和R*的亲和力相同，能同等地拮抗激动剂和反向激动剂的作用。,受体调节变化对药效学的影响：,应用受体激动药剂量过大或应用时间过久会引起受体向下
7、调节和减敏，造成人体对药物的耐受性和抵抗性；长期应用受体拮抗药会引起受体向上调节和增敏，一旦停用该药，即使低浓度的激动药也会产生过强的反应,或造成严重的不良后果。,协同与拮抗的新概念,作用相同的药物合用其作用可相加或增强作用相同的药物合用也可产生拮抗 如：同一受体的激动药作用强度相差较多时可产生拮抗作用作用相反的药物可产生拮抗作用作用相反的药物也有可能产生协同作用 如：M受体激动药可增强受体与其配体的结合（异种调节导致）,影响药物作用的因素,药物方面的因素：剂量、剂型、制药工艺、复方制剂（药物相互作用及个体化用药问题）。机体方面的因素：年龄、性别、营养状态、精神因素、疾病因素、遗传因素。环境条
8、件因素：（1）给药途径；（2）时间药理学因素；（3）连续用药（耐受性、耐药性）（4）药物的相互作用（5）吸烟、嗜酒和环境污染。,耐受性,定义耐受性产生原因-诱导药酶加速药物代谢-受体向下调节-机体调节机制发生适应性变化 耐药性定义耐药性产生机制,合理用药原则,确定诊断，明确用药目的制定详细的用药方案及时完善用药方案少而精和个体化给药,拮抗药与受体的关系,竞争性拮抗药-可逆性地与激动药竞争与受体结合-特点:量效曲线右移和最大效应不变非竞争性拮抗药-与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性-特点:量效曲线右移和最大效应降低。,思考题：,激动药、反向激动药和拮抗药有何区别？试述受体的变化对药效学产生哪些影响？,
