临床药理特殊人群用药.ppt

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1、特殊人群的药物治疗,了解：妊娠期和哺乳期妇女、小儿及老年人生理特点对药动学的影响和用药特殊性理解：小儿用药剂量常用计算法及妊娠期和哺乳期妇女、小儿、老年人禁用的治疗药物掌握：妊娠期和哺乳期妇女、小儿及老年人合理用药原则,2,教学目标与要求：,什么是特殊人群?,妊娠和哺乳期妇女新生儿、婴幼儿、儿童老年人,常规的给药方案使某些治疗指数窄及个体差异大的药物难以进入治疗窗(therapeutic window)治疗失败 毒性反应 特殊药物效应和不良反应,4,特殊人群的生理、生化功能与一般人群相比存在明显差异 药动学(PK)药效学(PD),特殊人群的特殊性,妊娠妇女用药不当有可能对胚胎和胎儿造成影响，引

2、起流产、早产或先天性畸形。哺乳期妇女用药，药物通过乳汁转运至新生儿，影响乳儿的生长发育。,5,反应停事件,耳聋原因,新生儿及儿童器官和生理功能正处在发育和完善阶段，对药物的反应不仅可能产生量的差异，还可能产生质的不同。老年人各种生理功能逐步衰退，常患有多种疾病，需用多种药物治疗，对药物的反应复杂多样。,6,特殊人群的特殊性,新药临床试验对象的限制，药物缺乏对这些特殊群体系统的、大规模随机对照研究，尚无结论确实的药物治疗方案。来自这些群体的临床用药个案报道，是药物治疗信息的重要来源 循证医学在指导特殊人群临床用药中已经并将继续发挥着关键作用。,7,第一节 妊娠和哺乳期妇女用药,8,案例分析,案例

3、分析,案例分析,影响妊娠和哺乳期妇女用药的因素,药物在母体内的药动学特点及其药效发挥药物经胎盘对胎儿或通过乳汁对新生儿的影响药物在胎儿或新生儿体内的药动学特点及其药效发挥。,14,一、妊娠期(Gestation period)药动学特点,15,（一）妊娠期的母体生理学改变,心血管系统 心输出量 30%-50%心率 20%搏出量 10%血流量 子宫 950%到500ml 肾 60%-80%肝 75%皮肤（手）600%-700%,16,（一）妊娠期的母体生理学改变,血液系统 血浆容量 50%红细胞 18%-30%血浆白蛋白浓度 30%血浆脂质 66%呼吸系统 潮气量 40%,17,（一）妊娠期的母

4、体生理学改变,胃肠道系统 胃张力/运动 肠运动肾功能 肾小球滤过率 50%机体 水 脂肪,18,（二）药物在妊娠母体内药动学,妊娠期，母体的生理学变化对母体药动学影响明显对治疗范围狭窄的药物，应进行TDM。,19,1、药物吸收,(1)孕激素 胃排空和肠蠕动(胃酸分泌在妊娠早期可减少40%，晚期分泌增多)口服药物吸收减慢、减缓(2)肺潮气量和每分钟通气量增加，心输出量增加 肺血流量 呼吸道吸入给药经肺泡摄取药量,20,2、药物分布,正常妊娠期白蛋白生成速度加快，血浆容积增加约50%，血浆白蛋白浓度相对较低，表现生理性血浆蛋白低下 妊娠期许多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，促使药物蛋白结合率下降

5、，游离药物增多 药效和不良反应增强 影响胎儿,21,3、药物消除,妊娠期孕激素浓度增高，引起肝脏微粒体药物代谢酶活性增加，对药物的代谢能力增强。经肝脏代谢的药物：苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、卡马西平等。妊娠高血压患者肾功能受影响，药物排泄减少，应适量减少药物用量。,22,（三）、药物在胎儿体内药动学,胎儿各器官功能处于发育阶段，药动学与成人不同。,23,胎儿的静脉血经脐动脉及其分支流入绒毛毛细血管，与绒毛间隙内的母体血进行物质交换后，成为动脉血，又经脐静脉回流到胎儿。,24,1、药物吸收,胎盘主要由叶状绒毛膜构成，绒毛上皮将母血与胎儿血分开，称“胎盘屏障(placental barri

6、er)”。,药物由胎盘经脐静脉血转运，未进入胎儿全身循环前,大部分药物须经过肝脏，存在首过效应。自胎盘转运的药物可经羊膜进入羊水，由胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收；经胎儿尿排入羊水的药物，可随胎儿吞饮羊水又重吸收，形成羊水肠道循环。,25,母体和胎儿的血循环,2、药物分布-1,胎儿肝、脑相对较大，血流量多。药物进入脐静脉后约60%-80%的血流进入肝脏，故肝内药物分布较多。脐静脉血门脉或静脉导管下腔静脉右心房，减少药物在肝内代谢。胎儿血脑屏障(blood brain barrier)发育不全，药物易进入中枢神经系统。,26,2、药物分布-2,胎儿血浆蛋白含量较母体为低，进入组织中的游离药物浓度较高。

7、与胎儿血浆蛋白结合的药物不能向母体转运，延长药物在胎儿体内停留时间。胎儿体内脂肪组织较少，影响脂溶性药物的分布。,27,3、药物消除-1,胎儿的药物代谢主要在肝脏,其它组织如胎盘、肾上腺、肾和肺也含代谢药物的酶。胎儿肝药酶功能不完善，仅为成人肝脏活性的30%-60%，尤其是缺乏催化药物结合反应的酶，特别是葡萄糖醛酸转移酶，对一些药物解毒差。,28,3、药物消除-2,胎儿的肾小球滤过率低，肾排泄药物功能极差。（母体消除）药物经代谢脂溶性降低后，返回母体血中的速度降低，药物易在胎儿体内蓄积。胎儿体内药酶受母体应用的药物或食品添加剂的诱导作用。,29,二、妊娠期临床用药,药物可通过胎盘：直接进入胎儿

8、体内产生不良影响-直接毒性作用通过影响胎盘功能-间接影响胎儿作用于母体-间接影响胎儿,30,二、妊娠期临床用药,药物对胎儿的毒性作用:组织器官形态和结构生理功能、生化反应行为和生长发育,31,导致胎儿畸形的类别与接触药物时胎儿器官的发育阶段有关：神经系统在受精后1-25天；心脏在30-40天；四肢在24-46天最敏感；早孕期间的15-46天受精卵正处于分化与组成，许多器官发育，有害药物可导致多种器官畸形。,32,二、妊娠期临床用药,妊娠3个月，胎儿除生殖器及中枢神经系统尚需要进一步发育外，多数器官均已形成，但胎儿的牙齿、神经系统和女性生殖系统还在继续发育，药物毒性可使胎儿发育迟缓或造成某些功能

9、缺陷。,33,二、妊娠期临床用药,药物的危险期，胎儿的内脏系统基本形成,许多器官功能尚未成熟，无代谢和排泄废物的能力,解毒功能亦很差。,34,妊娠49个月属妊娠中晚期，,药物致畸-妊娠期用药防妇女可能在妊娠前已接触过有致畸危险药物。考虑父体用药造成后代致畸。,35,男性用药对胎儿的影响,抗癫痫治疗的男患者（女方正常）所生后代有缺陷，-苯妥英等抗癫痫药物通过精子或精液影响胚胎的正常发育。,36,（一）妊娠期用药的临床评价,近百种临床所用的药物有致畸作用-孕期开始3个月内。除部分具有致畸作用的药物和化学物质，病毒及孕妇的病理情况，这些也可作为“环境”性致畸物。,37,孕妇选药应慎重，尤其是妊娠头三

10、个月内。糖尿病、癫痫的惊厥发作、子宫内感染等有致畸可能。,具有致畸作用的药物和化学物质,乙醇 生长延缓，智力低下，心、肾、眼等多器官病变四环素 损害胎儿骨骼、牙齿，多种先天缺陷烷化剂（环磷酰胺，白消安等）多发畸形，生长迟缓抗代谢药（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等）多发畸形，生长迟缓一氧化碳 脑萎缩，智力低下，死胎,38,香豆素类抗凝血药 中枢神经，面部及骨骼畸形已烯雌酚 女婴生殖道异常，阴道癌青霉胺 皮肤弹性组织变性苯妥英 颜面畸形，发育迟缓，智力低下,39,具有致畸作用的药物和化学物质,卡马西平 中枢神经缺陷增加三甲双酮 多发畸形丙戊酸 发育迟缓，多发畸形维A酸（内服）早期流产，多发畸形沙利度胺 肢体

11、畸形，心、肾等器官缺陷,40,具有致畸作用的药物和化学物质,甲基汞，硫酸汞 头、眼畸形、脑瘫、智力低下等铅 发育迟缓锂 心血管畸形率增加多氯化联苯 出生后多器官缺陷,41,具有致畸作用的药物和化学物质,美国食品药品管理局（FDA）自1975年开始，根据药物对怀孕、生育的影响，就药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，分别用A、B、C、D、X五个字母表示其分类。,42,FDA妊娠用药分类,A级：在对照组的药物研究中，妊娠首3个月妇女未见药物对胎儿产生的危害迹象（且也没在其后6个月具有危害的证据）。该类药物对胎儿的影响甚微。甲状腺素、维生素、叶酸,43,B级：动物繁殖研究中，未见药物对胎

12、儿的不良影响。或在动物繁殖研究中发现药物有副作用，但这些副作用并未在设对照的、妊娠首3个月的妇女中得到证实（也没在其后6个月有危害性证据）。氢化可的松、泼尼松、乙胺丁醇等。,44,FDA妊娠用药分类,C级：动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究。本类药物只在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用 庆大霉素、氯霉素、氟哌酸、甲硝唑、地塞米松、利福平、异烟肼、肼苯达嗪、甲基多巴、硝苯地平、酚妥拉明、氯丙嗪、普萘洛尔、甘露醇、速尿,45,45,FDA妊娠用药分类,D级：有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该类药

13、物来挽救孕妇的生命，或用其他较安全的药物无效的严重疾病）卡那霉素、链霉素、四环素、土霉素、金霉素、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、硝普钠、卡托普利、博来霉素、白消安、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素、甲氨蝶呤、安定,46,FDA妊娠用药分类,X级：对动物和人类的药物研究或人类用药的经验表明，药物对胎儿有危害，而且孕妇应用这类药物无益，因此禁用于妊娠或可能怀孕的患者 己烯雌酚、米非司酮、氯米芬,47,FDA妊娠用药分类,这个分类不是一成不变的。药物作用有剂量的差异，仅以常用剂量进行标示；胎儿发育的不同时期，对药物的敏感度也有差异。,48,许多药物因为没进行相关的动物实验而归入C类；分类方法也被误解为简单意

14、义上的药物危险度 分级，如X类药物只是反映了治疗 获益-风险比 不可取，并不一定说明 都比C、D类药物的毒性大,FDA妊娠用药分类,美国FDA从1997年开始着手研究制订一个新的药物妊娠分类方案，旨在以更详细、准确的描述分类替代目前的字母分类方案，该方案涵盖了药物对生育、妊娠、哺乳影响的信息。,49,（二）孕妇常用治疗药物应用注意,1作用于神经系统药物（1）阿片类镇痛药：吗啡为代表的阿片类镇痛药都能通过胎盘，多属C类。当孕妇长期应用吗啡成瘾者其新生儿亦可出现戒断症状。,50,阿片类镇痛药,哌替啶于分娩镇痛，应用不当可致新生儿呼吸抑制 哌替啶对新生儿的影响与产妇用药量及用药至胎儿分娩出的时间间隔

15、有关。产妇肌注或静注哌替啶后1h内分娩者，对新生儿并无明显抑制，若用药后2-3h内分娩者，其新生儿最容易出现呼吸抑制。,51,（2）解热镇痛药,以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药多属C类，妊娠后期为D类。阿司匹林常用于妊娠期间的疼痛、炎症，低剂量阿司匹林可防止妊娠引起高血压、子痫和子痫先兆。,52,（2）解热镇痛药,若给足够高的阿司匹林剂量时，通过胎盘可能抑制胎儿环加氧酶，干扰胎儿其它前列腺素合成，引起分娩时出血和中枢神经系统出血。,53,前列腺素在引产、保持胚胎动脉导管的开放和肾脏、肠系膜、子宫胎盘动脉的舒张中起重要作用。任何前列腺素合成抑制剂都可引起子宫动脉导管收缩和延长产程。,其他,双氯芬酸

16、钠缓释胶囊、乙酰水杨酸肠溶片、布洛芬缓释胶囊等孕妇及哺乳期妇女禁用。萘丁美酮片不推荐孕妇及哺乳期妇女使用。塞来昔布胶囊只有潜在益处大于对胎儿的危害性，妊娠妇女才可以考虑用。,54,（3）麻醉药,尚无证据表明妊娠早期使用一次麻醉药可引起胎体畸形 分娩期间应用全麻药对新生儿可能产生呼吸抑制，在分娩前应尽可能短时间的接触麻醉药。,55,（4）抗癫痫药,妊娠期间癫痫发作对母亲和后代都危险。癫痫发作可致死产、小头畸形、智力迟钝等。妊娠期间癫痫发作需适当治疗。几乎所有抗癫痫药，包括卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮和丙戊酸都可致先天性畸形。卡马西平属C类，其余均属D类。,56,（4）抗癫痫药,癫痫大发作，

17、卡马西平和苯二氮卓类是首选药。卡马西平增加神经管缺陷的危险性约1%，神经管缺陷可在妊娠第18周期间通过测定子宫内甲胎蛋白及胎儿超声发现。,57,妊娠期间苯妥英钠治疗可出现系列畸形。其异常包括颅与面部畸形，远侧的骨和指甲发育不全、生长不足、智力迟钝和心脏缺陷。对于癫痫小发作，以乙琥胺为代表的丁二酰亚胺类是妊娠最初三个月的首选。,58,（4）抗癫痫药,（5）苯二氮卓类,以地西泮为代表的苯二氮卓类属D类。在妊娠期间应用苯二氮卓类可能损害胎儿神经发育，裂唇或裂腭发生率也可能增加。,59,（6）抗胆碱药,以阿托品为代表的抗胆碱药多属C类。阿托品易通过胎盘，对胎儿呼吸运动有影响，而对心率没有影响，未发现先

18、天性畸形。,60,2作用于心血管系统的药物,（1）抗高血压药：受体阻断剂多属C类。-受体阻断剂，多属C类。中枢作用的降压药，属B类。血管扩张药属C类。钙拮抗剂，属C类。利尿降压药属C类。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂属C或D类。,61,（2）抗心律失常药,地高辛属C类。奎尼丁属C类。普鲁卡因属C类。利多卡因属B类。维拉帕米属C类。胺碘酮属D类。,62,（3）抗凝血药和溶栓药,妊娠是一种高凝状态，静脉血栓栓塞是一种主要并发症，肺栓塞是孕妇死亡的最常见原因。抗凝药常用于阻止有栓塞倾向妇女血栓栓塞的发生常用药物：香豆素类属X类。肝素属C类。,63,3抗组胺药,茶苯海明、氯苯那敏、多西拉敏、氯雷他定

19、和西替利嗪属B类。苯海拉明、溴苯那敏、氯马斯汀、阿司咪唑和特非那定属C类，药物治疗中应注意。,64,4.降糖药,胰岛素属B类不能通过胎盘，围产期用于控制血糖，可降低糖尿病人胎儿死亡率及畸胎率。口服降糖药磺酰脲类（甲苯磺丁脲）难以奏效又有致畸报道-禁用。双胍类（苯乙双胍）对产妇及胎儿不良反应较重-禁用。,65,5抗感染药,抗菌药是妊娠期间最常用的药物。为在感染部位达到足够的药物浓度，剂量应进行调整。子宫内感染的治疗必须高剂量静注抗菌药物。,66,（1）妊娠期间可安全使用的抗菌药物,青霉素类是最为安全的抗菌药，大量研究未发现对胎儿或胚胎有毒性。青霉素除过敏反应外，对胚胎无毒害。氨苄青霉素、苯唑青霉

20、素对胎膜早破，羊膜炎的孕妇可首选。,67,（1）妊娠期间可安全使用的抗菌药物,头孢菌素类：较难通过胎盘。大环内酯类：红霉素、交沙霉素分子量大，不易透过血脑屏障。红霉素是妊娠期支原体感染治疗的重要药物，较难通过胎盘。,68,（1）妊娠期间可安全使用的抗菌药物,林可霉素类：对大多数G+菌和某些厌氧菌有抗菌作用。克林霉素常用于治疗分娩期耐药的厌氧菌感染，特别是羊水内和分娩后感染，可通过胎盘并在胎儿组织达到治疗浓度。,69,氨基苷类除庆大霉素属C类，其余多属D类。可以通过胎盘，使胎儿耳毒性发生率增加。四环素属D类，在胎儿骨和牙齿发育期间（妊娠4-5个月），使骨和牙黄染。,（2）妊娠期间慎用和禁用的抗菌

21、药物,70,耳聋原因,氟喹诺酮类多属C类，在未成年动物可发生负重关节的关节病，妊娠期禁用。磺胺类与甲氧苄啶均为叶酸合成抑制剂，复方新诺明在妊娠最初三个月期应用，使出生缺陷明显提高。,（2）妊娠期间慎用和禁用的抗菌药物,71,（3）抗病毒药,阿昔洛韦和齐多夫定属C类 在获得性免疫缺陷症（AIDS）的妊娠妇女治疗中表明，齐多夫定治疗组与安慰剂组比较，婴儿感染人免疫缺陷病毒（HIV）的机会降低67.5%，有益作用明显。利巴韦林和替硝唑禁用于孕妇和有可能怀孕的妇女。,72,患者林*，女，30岁。怀孕2月余，诊断为“上感”。医嘱用药：利巴韦林 5g 维C 2g,73,药师服务,？,（4）抗真菌药,妊娠期

22、间容易患白色念珠菌性阴道炎，局部应用克霉唑（B类）、咪康唑（C类）以及全身性应用两性霉素B（B类）均未见有致畸报告。有证据表明氟康唑、酮康唑、氟胞嘧啶和灰黄霉素在动物有致畸和胚胎毒性，禁用于孕妇和有可能怀孕的妇女。,74,6产科用药,（1）2受体激动剂：治疗早产最常用药物是利托君，属B类。用于延长48h分娩是有效的，但常伴多种不良反应，由非子宫2和1受体+引起。,75,（2）非选择性环氧酶抑制剂：吲哚美辛用于延长妊娠有效，不良反应包括孕妇持续性肺动脉高压和坏死性结肠炎，孕妇应慎用。（3）硝酸甘油：给药方法有静注，贴剂或舌下含片，当用低剂量时对孕妇和胎儿是安全的，可用于产前、产中或产后紧急子宫舒

23、张。,妊娠期间用药的基本原则,有明确用药指征采用疗效肯定、不良反应小且已清楚的老药单药小剂量头三个月尽量避免使用,76,三、哺乳期用药,哺乳是一个重要的生理过程，几乎所有药物均能进入乳汁并可被婴儿所吸收。哺乳期用药选择应慎重。,77,母体方面 所用药物的剂量乳妇的 用药次数 给药途径,乳儿方面 每日哺乳量 哺乳时间乳儿的 胃肠粘膜成熟状态 胃、十二指肠pH值,影响药物自乳汁排泄的因素,药物方面：与药物脂溶性、解离度、血浆蛋白结合率等相关 乳汁脂肪含量较高，脂溶性高、蛋白结合率低、分子量小药物易进入乳汁 乳汁pH较低，有机碱类已进入乳汁，而有机酸进入较少 有些药物在乳汁中浓度高达乳母血浓的50%

24、，如甲硝唑、红霉素、磺胺等,78,（一）镇痛药及解热镇痛药,阿片类镇痛药能在母乳中检出，但含量很低，不足以对婴儿产生影响。对乙酰氨基酚可用于产后期。保泰松毒性较大，应谨慎使用。,79,（二）镇静催眠药,地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、咪哒唑仑、硝西泮等可进入乳汁中，但浓度很低，故婴儿不可能摄入高剂量的药物，但若为早产儿或乳母摄入高浓度的药物则可能产生毒性。,80,（三）抗癫痫药,苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、地西泮等药物进入婴儿体内的药量一般无临床意义。目前认为几乎所有的抗癫痫药均能增加胎儿畸形率，畸形是癫痫所致，还是药物引起？可能是癫痫、药物、遗传因素共同的结果,81,（四）抗精神病药,锂

25、盐可进入母乳，对婴儿造成毒性，可能出现低体温、青紫，哺乳期应禁忌。三环抗抑郁药丙米嗪、去甲丙米嗪和阿米替林进入乳汁中量很小，对婴儿无明显影响，但连续应用对婴儿有害，应慎用。,82,（五）抗高血压药,利血平虽可以进入乳汁，但目前报道没有观察到有害作用。大多数抗高血压药在乳汁中含量很低，对婴儿无明显影响。,83,（六）抗凝药,肝素在生理pH值条件下，为一离子化的高分子量粘多糖，不会进入乳汁；华法林可与白蛋白高度结合，亦不会大量进入乳汁，均能安全用于授乳妇女。,84,（七）甲状腺激素与抗甲状腺药,乳汁中的甲状腺素不会对婴儿产生明显影响。丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑可进入乳汁,乳母服用此药可造成婴儿甲状腺功能

26、减退和甲状腺肿，使用放射性碘，亦应预先停止哺乳。,85,（八）避孕药,进入乳汁中的孕激素和雌激素总量不足母体用量的1%，授乳妇女应用低剂量口服避孕药后，未发现明显毒性。但服用过高剂量的避孕药可能对乳儿有毒性，有个别病例报告男婴发生女性型乳房，女婴有阴道上皮增生。,86,（九）抗生素及其它抗菌药,大多数抗生素具有较高的分布容积及较低的血浆浓度，故向乳汁转运很少。因而毒性很低。氯霉素乳汁中浓度高于青霉素，可能引起新生儿骨髓抑制，授乳妇女应禁用。,87,（九）抗生素及其他抗菌药物,克林霉素对乳儿有明显毒性。能引起伪膜性结肠炎，禁用。磺胺类的潜在危险是诱发婴儿核黄疸。四环素可使婴儿牙齿黄染，若乳母连续

27、服用，应终止授乳。异烟肼可大量转运到乳汁中，造成婴儿肝中毒，禁用。,88,(十)其他药物,麦角生物碱类可进入乳汁,并影响婴儿,同时也可抑制乳汁分泌,应避免使用。甲硝唑可大量转运到乳汁，对婴儿血液及神经系统产生毒性，应禁用。环磷酰胺等虽然进入乳汁中的量很少，但这些药物的远期作用尚应考虑。,89,第二节 小儿用药,90,案例分析,案例分析,小儿时期：新生儿期、婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期、少年期,93,小儿在生理、生化功能方面具有特殊性，尤其早产儿及满月前的新生儿、婴儿，机体组分的比例与成人有较大的差异,神经系统、胃肠道功能、肝肾功能和内分泌系统发育未健全。,1水盐代谢小儿调节水和电解质代谢的

28、功能较差，对可引起水盐代谢紊乱的药物如泻药、利尿药等特别敏感。小儿处于生长发育阶段，钙盐代谢旺盛，极易受药物影响七岁以下儿童牙齿和骨骼生长旺盛，四环素类能与钙盐形成络合物。,94,一、小儿的生理特点及其对 药物作用的影响,2脂肪,体内脂肪含量多少随年龄增长变化，出生一般消瘦，脂肪仅1%，足月新生儿为15%，以后随年龄增长逐渐递增到青春期，体脂含量变化影响脂溶性药物在体内的分布。,95,3血浆蛋白,新生儿血浆蛋白较成人少，药物结合率较低。加上新生儿体内存在许多能与药物竞争血浆蛋白结合点的代谢物质如胆红素、游离脂肪酸等，影响药物与血浆蛋白的结合率，使血中游离药物浓度明显增加。,96,3血浆蛋白,新

29、生儿胆红素与血浆蛋白亲和力比成人低，与血浆蛋白结合率高的药物（磺胺、维K）可将结合胆红素置换出来，增加的游离型胆红素可透过血脑屏障引起脑核黄疸，出生一周内新生儿禁用上述药物。,97,（二）神经系统,新生儿神经系统发育不健全，尤其血脑屏障尚不成熟，通透性高，使中枢神经系统易受药物影响。小儿对异丙嗪和氯丙嗪较敏感，易致昏睡。皮质激素、四环素、维生素A等可引起脑脊液压力增高，甚至脑水肿。,98,（三）胃肠道,新生儿胃粘膜尚未发育，胃酸分泌很少，宜用液体制剂，可避免药物溶解问题。新生儿胃肠蠕动慢，使口服药物达到治疗血药浓度时间延长，对生物利用度影响不一。,99,（三）胃肠道,新生儿胆汁分泌减少，脂肪消

30、化能力不足，脂溶性维生素吸收较差。维生素B2等主要靠肠粘膜主动转运机制吸收的药物，因转运机制尚未发育健全，吸收受到限制。新生儿肠蠕动不规则，经肠吸收的药物个体差异大。,100,（四）肝脏,生儿因葡萄糖醛酸结合酶不足，服用氯霉素易蓄积性中毒致“灰婴综合征”（也与肾功能不全排泄减慢有关），故新生儿禁用此药。,101,（四）肝脏,儿童肝微粒体酶活性旺盛，对安替比林、保泰松、地西泮、苯妥英钠等代谢速度均超过成人，部分药物用药剂量相对较成人大 例：茶碱需用到每天24mg/kg时方能与成人每天13mg/kg量的血药浓度相同。,102,（五）肾脏,新生儿肾小球滤过率和肾小管分泌功能发育不全，药物消除能力较差

31、。尿液pH较低，多数弱酸性药物如青霉素等经肾消除排泄慢，t1/2延长。,103,（六）其他,1内分泌与营养失调 小儿的发育依赖于内分泌的协调和营养的充分供应、吸收及利用，临床须注意药物对小儿营养各环节的影响，以免影响身体与智力的正常生长发育。,104,2高胆红素血症与核黄疸症,新生儿高胆红素血症是胆红素透入血脑屏障致核黄疸。磺胺、水杨酸类药物可与胆红素竞争与葡萄糖醛酸结合，均能诱导或加重核黄疸症；苯巴比妥等药物能诱导肝脏合成结合酶可预防或减轻核黄疸症。,105,3遗传缺陷,有遗传缺陷的小儿发育正常不呈病态，但对某些药物的反应异常。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿应用磺胺类药、抗疟药、砜类抗麻风

32、药、氯丙嗪、维生素C、阿司匹林、硝基呋喃类抗菌药等可出现溶血反应。,106,二、小儿常用治疗药物应用注意,（一）抗菌药 儿童使用抗菌药的基本原则与成人相同。首次发生药物过敏反应的通常多在幼儿及儿童，且反应严重，应引起重视，尤其是应用青霉素或链霉素时均应作过敏试验。氨基苷类可引起第八对脑神经损伤。,107,（一）抗菌药,喹诺酮类药物对幼年动物关节有损害，但许多临床资料表明对儿童关节的毒性并不如动物实验中那样严重。,108,20世纪50年代，抗生素在儿科“潘金莲”（盘尼西林、金霉素、链霉素）半个世纪过去，“红头盔”取代了“潘金莲”（红霉素、头孢霉素、喹诺酮类）,（二）抗惊厥抗癫痫药物,1抗癫痫药

33、儿童服用苯妥英钠可引起粉刺，牙龈增生与多毛。常见的毒性反应是发作加频。常用丙戊酸钠。抗癫痫药引起的认知副作用是最为严重的，卡马西平不易引起认知副作用。,109,2抗惊厥药 大多数有发热惊厥的儿童不会发展为癫痫 在孩子发热时可间断地用地西泮栓剂（最高剂量0.5mg/kg）。,（三）皮质激素,皮质激素用于许多儿童病症，例如哮喘、特异性湿疹、急性白血病、慢性肠炎、风湿性心肌炎、自发性血小板减少紫癜、肾上腺生殖器综合征等。儿童:根据疾病、需控制的程度、可接受的副作用的程度等考虑给药剂量。,110,成人使用皮质激素引起的副作用儿童都有 胃溃疡与骨质疏松的发生频率在儿童中较少见，精神失常较多见但常不被察觉

34、。长期使用皮质激素的儿童其最严重的副作用发育迟缓。,111,（四）铁剂,儿童贫血的主要原因是缺铁。3个月至3岁的儿童常有营养性缺铁，与其母亲缺铁、失血或婴儿期过多饮用牛奶有关。,112,最好的预防措施是给这些婴儿补铁3个月，多用于缺血母亲的婴儿、多胎儿、早产儿、围生期失血的婴儿。已确诊贫血的婴儿需服用铁剂。儿童对铁盐耐受性很差，婴幼儿口服1g即可引起严重中毒反应，2g以上可致死。,（五）营养补充,1蛋白能量营养不良 蛋白-能量营养不良常见于儿童。患有慢性疾病的儿童或生活贫困的儿童都有营养不良，表现为体重过轻、消瘦或恶性营养不良症。,113,治疗措施,恢复营养，给予正常的食物可在3周内纠正营养不

35、良。补充维生素，怀孕妇女缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫血，要及时补给叶酸。平衡电解质，肠胃炎引起的缺钾需口服补充钾盐。预防感染，尤其是恶性营养不良的儿童，容易有复发性的感染。,114,三、小儿用药剂量计算法,由于小儿的年龄、体重逐年增长，体质又各不相同，用药的适宜剂量差别较大。小儿剂量计算公式超过50种，主要是以成人剂量为基准，按小儿的年龄、体重或体表面积折算。,115,（一）按小儿体重计算用量,小儿剂量（每日或每次）=药量/kg次（或日）估计体重（kg）,116,如患儿没实测体重，则可按下列公式估算其净重的kg数：6个月前体重（kg）=3+月龄0.67-12月体重（kg）=3+月龄0.51岁以上

36、体重（kg）=8+年龄2有条件应事后实测体重，对用药进行调整。,（二）知道成人剂量，而不知每公斤体重用量时的计算方法,（1）小儿剂量=儿童年龄（岁）/20 成人剂量（2）婴儿剂量=婴儿月龄（月）/150成人剂量（3）小儿剂量=儿童体重（kg）/成人体重（按60kg）成人剂量（3）小儿剂量=儿童体表面积（m2）/1.7成人剂量,117,（三）体表面积可按下式计算,体表面积（m2）=0.035（m2kg-1）体重（kg）+0.1（m2）注：限于体重在30 kg以下儿童对30kg以上者,则按体重每增加5kg,体表面积增加0.1m2;参照下列数字进行药量计算：35kg为1.2m2 40kg为1.3m2

37、 45kg为1.4m2 50kg为1.5m2。,118,第三节 老年人用药,119,中国老年状况,2006年平均寿命,120,2014年老龄问题,案例分析,案例分析,一、老年人生理特点及用药特殊性,老年人生理生化功能通常会发生较大改变 神经系统结构与功能的改变 大脑重量较正常人减轻20%-25%，大脑皮质和脑回萎缩，使脑不同部位的神经元有不同程度的减少，中枢神经元递质合成减少。,123,心血管系统改变,心肌收缩力减弱、心脏充盈受限制；心脏收缩期延长，使心肌耗氧和能量需要增加，对应激适应性降低；血压上升，压力感受器敏感性下降，易发生体位性低血压症，血管弹性减弱，外周阻力增大，肾与肝血流减少。,1

38、24,呼吸、消化、泌尿系统功能改变,肺活量减少，残气量增加，动脉血氧分压也降低。消化系统功能减弱，肠平滑肌张力下降易引起便秘。肝血流量减少，细胞色素P450含量及功能下降。肾灌注量降低，肾小球滤过率降低；肾小管分泌能力和重吸收能力降低，肾肌酐清除率减少。,125,性腺功能降低,激素受体数量减少而致对促甲状腺素、生长激素、糖皮质激素等的敏感性降低，老年人对葡萄糖和胰岛素的耐受力下降。,126,二、老年人药动学方面的改变,（一）药物吸收 老年人胃肠道活动减弱，吸收能力减低。胃酸分泌减少，对弱酸性药物如巴比妥类的吸收减少，对四环素等也因溶解度降低减少吸收，但对青霉素G等在酸性环境中不稳定的药物则吸收

39、可增加。,127,（一）药物吸收,肠道和肝血流量减少，影响地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪等药物吸收，也影响乙醇、甘油、尿素等物质的吸收。肝血流量减少使一些主要经肝消除的药物首过效应降低。循环功能下降 急症宜静注给药。,128,消化道粘膜吸收面积可减少30%左右，肠内液体量也相应减少，不易溶解的药物(氨苄西林、地高辛)等吸收减慢。肠蠕动减慢，一些药物长时间留在肠道内，利于大多数药物吸收，也易发生不良反应。,（二）药物分布,1机体组成变化 60-75岁期，体内脂肪比例增加25%-40%。脂溶性药物更易分布到周围脂肪组织中，使分布容积增大；亲水性药物则集中于中央室，分布容积减少，血药浓度增加较

40、脂溶性药物明显。,129,2血浆蛋白结合率减低 白蛋白含量减低，应用与蛋白高度结合的药物可因结合量减少使血中游离浓度增高。老年人用多种药时，药物竞争置换，易发生毒副反应。游离药物浓度增加，也常使消除加速，药物t1/2缩短。,（三）药物生物转化,肝脏生物转化功能随年龄增长而降低（肝重量、有功能的肝细胞数减少，肝血流量下降及肝微粒体酶活性降低）。肝清除率高，首过效应明显的药物，可提高其生物利用度 经药酶灭活的药物t1/2延长，血药浓度升高，作用延长。,130,（四）药物排泄,多数药物及其代谢物由肾脏排泄，排泄量随年龄增长而减少。老年人应用地高辛、头孢菌素类、四环素类、阿司匹林、磺胺类、降血糖药、锂

41、盐、甲氨蝶呤等药物，t1/2均相应延长。,131,1、生物利用度减低2、血浆蛋白结合减少3、肝代谢减慢4、肾排泄减慢,132,三、老年人常用治疗药物的应用注意,133,（一）治疗心血管系统疾病的药物,1动脉粥样硬化 考来烯胺、考来替泊、烟酸、氯贝胺和吉非贝齐等有严重不良反应。-羟-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-GoA还原酶)抑制剂普伐他汀和辛伐他汀，则较适于老年病人。,134,2高血压,老年高血压以高外周血管阻力、低血浆肾素浓度和低心输出量为特征。利尿药和受体阻滞剂：有效减少老年人高血压并发症。,135,3心绞痛与心肌梗死,硝酸酯类：所有年龄组的稳定型心绞痛。维拉帕米和地尔硫卓：慎用于有传导

42、系统疾病的心绞痛病人，特别是与-阻滞剂合用，监测老年病人传导系统。,136,4充血性心力衰竭,老年人心力衰竭的治疗与成年人相同。1.地高辛：老年人肾功能减退，应减少其维持剂量。2.利尿药是治疗老年患者水肿和肺充血的主要手段，其中呋塞米最大作用随年龄增加而降低。,137,3.血管紧张素转换酶抑制剂能改善心衰症状和减少死亡率，老年病人维持剂量应减少。4.阻滞剂和钙拮抗剂可加重充血性心力衰竭。,5脑血管疾病,约80%的中风病人发生在55岁以上。预防药物：阿司匹林：抗血小板聚集，低剂量也可引起出血，从最低剂量开始。噻氯匹定：阿司匹林无效或不能耐受的病人，主要不良反应有可逆性白细胞减少症，腹泻和皮疹。,

43、138,（二）治疗阻塞性气道疾病的药物,1哮喘 老年病人迟发性哮喘与过敏反应关系小（阿司匹林、阻滞剂）。老年哮喘病人采用支气管舒张剂和肾上腺皮质激素，拟交感神经药和茶碱等支气管舒张剂能增加心肌耗氧量以及加重房性和室性心动过速。,139,（二）治疗阻塞性气道疾病的药物,2慢性阻塞性肺病 老年人慢性阻塞性肺病与哮喘经常并存。药物治疗常采用吸入性支气管舒张剂异丙托溴铵与大剂量2受体激动剂联合用药，两者合用既有异丙托溴铵的快速作用又有2受体激动剂长效作用-疗效增加，不良反应降低。,140,（三）治疗内分泌和代谢性疾病的药物,1甲状腺疾病（1）甲状腺功能亢进 老年病人不能长期耐受甲状腺功能亢进，50%以

44、上发生充血性心力衰竭。放射性碘疗效确切，放射治疗后可用抗甲状腺药丙硫氧嘧啶、卡比马唑或甲巯咪唑迅速恢复甲状腺功能。,141,（2）甲状腺功能减退 自身免疫是最常见的甲状腺功能减退的病因，含碘药物胺碘酮以及长期锂治疗也可诱发甲状腺功能减退。老年病人应使用低剂量的甲状腺素替代治疗，以防止心肌缺血和心律失常加重。,2非胰岛素依赖的糖尿病,非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM，型糖尿病）是中、老年人主要疾病之一。不是所有患糖尿病的老年病人都需要药物治疗。口服降血糖药通常在糖尿病人饮食控制无效时使用。,142,所有口服降血糖药用于老年病人都应从小剂量开始，逐渐递增。胰岛素治疗常可引起低血糖反应，由于难于辨别，

45、可能造成老年病人严重后果。,3骨质疏松,约25%的女性和10%男性60岁以上老年人有脊椎或髋关节骨折-防止骨质进一步丢失、镇痛。,143,3骨质疏松,雌激素可通过降低甲状腺旁腺激素活性而减少绝经后骨吸收。依降钙素、二磷酸盐类能抑制破骨活性，同时需补充钙。氟化物不宜应用于老年人。,144,（四）治疗风湿性疼痛的药物,风湿疾病是老年人常见病和高致残疾病，可用非甾体抗炎药、皮质激素等。水杨酸和非甾体抗炎药可引起老年病人胃肠道刺激或出血。,145,（四）治疗风湿性疼痛的药物,骨关节炎的特征是关节软骨破坏和关节周围骨赘形成，其炎症较风湿关节炎和其它炎症性关节炎轻，消除疼痛可用水杨酸类、非甾体抗炎药或局部

46、注射皮质激素。,146,（五）治疗消化系统疾病的药物,1上消化道疾病 老年病人消化性溃疡病维持治疗最好选择雷尼替丁，优点是每日一次给药，药物相互作用少，还能有效预防十二指肠溃疡复发性出血。,147,2便秘,年老体弱病人粪便干结和排便次数少，通常需要常规使用缓泻剂。不宜用液体泻药，可使用植物纤维类膨胀泻药，必要时可用渗透性泻药山梨醇或乳糖。对一些顽固性肠蠕动减少的老年病人，口服成人半量番泻叶制剂或比沙可啶，直到改善症状。,148,3大便失禁,功能性大便失禁为虚弱或腹泻病人不能及时上厕所所致，这些病人肠道和括约肌无异常，只需针对虚弱和腹泻治疗。括约肌或肠功能紊乱引起的大便失禁，可用止泻药以最小剂量

47、控制排便次数。,149,（六）治疗尿失禁的药物,老年人尿失禁常见有医源性急性尿失禁和慢性尿失禁。抗胆碱药（依美溴铵、双环维林、溴丙胺太林）、奥昔布宁、丙咪嗪,150,奥昔布宁：老年病人常因药物的不良反应如精神错乱、口干、恶心、便秘、瞳孔散大、心动过速而限制使用。丙米嗪：具有抗胆碱作用，又有拟交感神经作用，也有直接抑制膀胱肌张力的作用。,（七）治疗肿瘤的药物,老年人肿瘤疾病比年轻人发病率高7倍。抗癌药物如甲氨蝶呤、环磷酰胺、普卡霉素、链佐星、博来霉素、顺铂、依托泊苷的剂量，可根据老年病人肌酐清除率进行调整。,151,他莫昔芬 能有效治疗雌激素受体阳性的乳腺癌，是年老体弱病人乳腺癌或转移瘤的首选药

48、物。已烯雌酚 用于治疗老年人前列腺转移癌，但可能引起严重静脉血栓。,（八）治疗疼痛与麻醉药物,老年人用非甾体抗炎药及吗啡类镇痛药起始剂量应尽量小。神经系统疾病引起的严重疼痛，抗惊厥药苯妥英钠和卡马西平以及抗抑郁药地昔帕明是非常有用的辅助药。,152,老年病人硫喷妥钠诱导麻醉所需剂量可降低50%。老年人琥珀胆碱和维库溴铵的神经肌肉阻断作用起效较慢且清除减慢。,四、老年人合理用药的原则,（1）药物的选择 简化给药方案，尽量减少药物种类；避免使用老年人禁用或慎用的药物；不滥用滋补药及抗衰老药,153,（2）剂量的掌握：小剂量开始和剂量个体化原则老年人用药量一般为成人3/4每次增加剂量前间隔3个半衰期

49、应根据患者肝肾功能来决定或调整剂量,四、老年人合理用药的原则,（3）给药途径和时间的掌握尽可能口服给药 吞咽苦难，可用液体剂型，必要时应用注射给药 少用机内或皮下注射：肌肉对药物吸收能力差，注射后疼痛显著且易形成硬结选择合适的用药时间以提高疗效和减少毒副作用 如降压药晨服，皮质激素类药采取隔日给药法,154,特殊人群是指妊娠和哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童及老年人。特殊人群的生理、生化功能与一般人群相比存在着明显差异，而这些差异明显影响着这些人群的药动学和药效学。这些人群用药存在其特殊性。,155,（三）特殊人群的药物动力学,一、老年人药物动力学的变化,（一）吸收胃壁细胞功能减退，胃酸缺乏和

50、胃pH升高。胃排空速率减慢。胃肠运动减慢，吸收面积较少。心输出量减少，造成胃血流量和肝血流量降低（降低4050%）。,总体来讲，老年人体内药物的生物利用度可能降低。,（二）分布机体组成成分变化：水分较年轻人下降10%左右，脂肪组织增加，肌肉组织减少。血浆蛋白浓度下降1520%，药物表观分布容积增加，作用增强。如：吗啡对老年人镇痛效果较好。老年人体液总容量减少，剂量应相应减少。,（三）代谢肝脏变化：功能性肝细胞数量减少，肝重量减轻，肝微粒体酶活性降低，肝血流量减少。结果：药物代谢缓慢，半衰期延长。,因此，老年人应用须经肝代谢的药物（如氯霉素、利福平、普萘洛尔等），应考虑代谢减慢造成的血药浓度偏高