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1、临床血液学及血液学检验,华中科技大学同济医学院 医学检验系陈万新,第八章 红细胞检验的临床应用,第四节 巨幼细胞贫血,巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia,MgA）是由于维生素B12和（或）叶酸缺乏或其他原因导致DNA合成障碍，从而导致细胞核发育障碍所引起的一类贫血。本病患者骨髓中粒系、红系、巨核系三系细胞出现巨变为其特征，外周血表现为大细胞性贫血并有中性粒细胞的核右移，可同时有红细胞、粒细胞、血小板三系细胞减少。,巨幼细胞贫血的病因分类：三大类 叶酸缺乏、维生素B12缺乏 叶酸与维生素B12治疗无效的MA，（详见表8-9）。,一、叶酸缺乏1.摄入不足 营养不良（绿叶蔬菜缺
2、乏或过分烹煮），酗酒，婴儿未加辅食2.需要量增加 妊娠及哺乳，婴幼儿生长及青少年发育期，甲亢，溶血性疾病，恶性肿瘤，脱落性皮肤病（皮肤癌、银屑病）3.吸收利用障碍 空肠手术，慢性肠炎，热带口炎性腹泻，麦胶肠病及乳糜泻，药物干扰（叶酸拮抗剂、抗惊厥药物、抗疟药、抗结核药），先天性酶缺陷（缺乏5，10-甲酰基四氢叶酸还原酶等）4.丢失过多 血液透析,二、维生素B12缺乏1.摄入不足 营养不良（素食者、肉类食品缺乏）2.吸收利用障碍 胃酸缺乏（萎缩性胃炎和胃切除后），内因子缺乏（全胃切除、存在内因子抗体的恶性贫血、胃粘膜损伤和萎缩），慢性胰腺疾病，寄生虫竞争（如绦虫病），小肠细菌过度生长，回肠疾患（
3、炎症、手术切除、肿瘤、结核、热带口炎性腹泻、麦胶肠病及乳糜泻）,3.先天性钴胺素传递蛋白缺乏三、药物抑制DNA合成1.嘌呤合成抑制药 甲氨蝶呤，巯嘌呤，硫鸟嘌呤等2.嘧啶合成抑制药 甲氨蝶呤，6-氮杂尿苷等3.胸腺嘧啶合成抑制药 甲氨蝶呤，氟尿嘧啶等4.DNA合成抑制药 羟基脲，阿糖胞苷等四、其他原因先天性缺陷 Lesch-Nyhan综合征,遗传性乳清酸尿症未能解释的疾病 对维生素B6、维生素B1反应性的巨幼细胞贫血，MDS,巨幼细胞贫血的检验,1.血象 大细胞正色素性贫血，MCV、MCH升高，MCHC正常，RDW升高。RBC和Hb的下降不平行，RBC下降更明显。血涂片 红细胞形态明显大小不等
4、，形态不规则。以椭圆形大红细胞多见，着色较深。可见巨红细胞、点彩红细胞、Howell-Jolly小体及有核红细胞。网织红细胞 绝对值减少，相对值减低或正常或略偏高。白细胞数 正常或减低，中性粒细胞胞体偏大，核右移，分叶多者可达6-9叶以上，偶见中性中、晚幼粒细胞。血小板数 正常或减低，可见巨大血小板。血象可三系减少，但白细胞和血小板减少程度较贫血的程度为轻。,1.骨髓象 骨髓增生活跃或明显活跃，多为明显活跃。特征：粒系、红系、巨核系三系细胞均出现巨变。,（1）红细胞系统：幼红细胞明显增生，粒红比值降低或倒置。正常形态的幼红细胞减少或不见，由各阶段的巨幼红细胞取而代之，其比例常10%。可见核畸形
5、、碎裂和多核巨幼红细胞。由于细胞核发育成熟受阻，原巨幼红细胞和早巨幼红细胞比例增高，有的病例可高达幼红细胞的50%。核分裂象和Howell-Jolly小体易见。巨幼红细胞的形态特征：胞体大，胞质丰富；胞核大，排列成疏松网状，随着细胞的成熟，染色质也逐渐密集，但不能形成明显的块状；副染色质明显，核着色较正常幼红细胞浅；核、质发育不平衡，细胞质较核成熟，“核幼质老”。胞核的形态和“核幼质老”的改变是识别的两大要点。,原巨幼红细胞：比正常原始红细胞大，直径1927m，圆形或椭圆形。细胞质较多，深蓝色。核稍偏位，染色质比原始红细胞更细致均匀核疏松，核仁明显。早巨幼红细胞：直径1322m。核染色质似由均
6、匀细颗粒构成的网，网眼（副染色质）清楚，核仁消失或有遗迹。胞质量比正常早幼红细胞多，深蓝色，不透明，有的已开始出现血红蛋白而呈灰蓝色，核周界明显。分裂象多见。,中巨幼红细胞：直径1220m其体积的大小、核的结构和胞质的着色多变而不一致。“核幼质老”特征明显。核圆或不规则，变小，可见双核或多核，多核者细胞直径可30m。核染色质变密，呈点粒状或网状或为均匀的小块，副染色质明显。胞质可深灰蓝色、淡灰蓝色、带红色到完全红色。分裂象易见。晚巨幼红细胞：直径1018m，常为椭圆形。核较小，常偏位，可见核出芽、分叶、锯齿状、折痕和核碎裂现象。核染色质较致密，但仍保持着点粒状和网状结构痕迹。可见Howell-
7、Jolly小体。胞质丰富，着色与红细胞一致或略带灰色。,（2）粒细胞系统：略有增生或正常，因红细胞系统的增生，粒系细胞相对降低。中性粒细胞自中幼阶段以后见巨形变，以巨晚幼粒和巨杆状核细胞多见。其形态特征为：细胞体积增大，直径可达30m；细胞质因特异性的颗粒减少，着色可呈灰蓝色，可见空泡；胞核肿胀，粗大，可不规则，常见马蹄样，染色质疏松，可见染色不良现象；部分分叶核细胞核分叶过多，常为59叶以上，各叶大小差别甚大，可畸形，称为巨多叶核中性粒细胞。,粒系细胞巨形变的诊断价值：由于粒细胞寿命短，转换较快，粒系细胞的形态学变化（巨形变），常于红细胞形态出现巨幼变和贫血前出现，为巨幼细胞贫血的早期表现；
8、因中性晚幼粒及以下阶段细胞不再分裂增殖，所以，当初诊患者已经过不规则治疗或食物补充叶酸，巨幼红细胞在48小时后即转为正常形态，而巨形变的粒细胞消失需1-2周，即中性晚幼粒及以下阶段细胞的巨形变形态学改变依然存在，结合有大量大椭圆形巨红细胞的存在，仍可明确诊断；,当巨幼细胞贫血合并缺铁性贫血时，巨幼红细胞形态特征常被掩盖而不明显，但粒系细胞的巨形变不被掩盖；不典型巨幼细胞贫血 有少数巨幼细胞贫血病例，如少数的妊娠期巨幼细胞贫血患者，骨髓象中红细胞系增生不良，幼红细胞少见或难见，巨核细胞亦明显减少，所见到的是大量的巨形变粒系细胞。这种不典型表现，根据粒系细胞的形态学特征，仍可作出巨幼细胞贫血的诊断
9、。,（3）巨核细胞：数量正常或偏少，可见巨核细胞胞体过大，分叶过多（正常在5叶以下）与核碎裂。胞质内颗粒减少。此种巨核细胞产生血小板的功能不佳。（4）淋巴细胞：形态一般无变化，单核细胞也可见巨形变。3.细胞化学 骨髓铁染色：细胞外铁与细胞内铁均增高；过碘酸-雪夫反应（糖原染色）：原、幼红细胞阴性，偶见弱阳性。,4.叶酸和维生素B12的检验（1）叶酸的测定：一般人为血清中叶酸6.91nmol/L红细胞叶酸2276.91nmol/L为叶酸缺乏。因红细胞叶酸不受当时叶酸摄入情况的影响，能反映机体叶酸的总体水平及组织的叶酸水平，价值更大。（2）血清维生素B12的测定：74pmol/L（100p/ml）
10、为缺乏。因其测定的影响因素多，特异性不及叶酸测定，分析结果应结合临床及其他检验结果综合分析判断。,（3）诊断性治疗试验：巨幼细胞贫血对治疗药物的反应很敏感，用药48小时左右网织红细胞即开始增多，于5-10天达高峰。据此设计的该试验简便易行，准确性较高，对不具备进行叶酸和维生素B12测定的单位可用以判断叶酸缺乏还是维生素B12m）或维生素B12（每日肌注1-5g或只肌注100g一次）。7-10天。若4-6天后网织红细胞上升，应考虑相应的物质缺乏。本试验需注意饮食的影响。小剂量叶酸对维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血无效，而用药理剂量的叶酸亦可有效，结果增加了造血系统对维生素B12的利用，使其更加缺乏
11、，而加重了患者的神经系统症状，因此可鉴别之。,（4）甲基丙二酸测定：维生素B12患者血清和尿中该物质含量增高（参考值70-270nmol/L）。（5）其他相关检验：包括放射性叶酸和维生素B12吸收试验/脱氧尿嘧啶核苷酸抑制试验；血清高半胱氨测定；组氨酸负荷试验；内因子抗体测定等。5.其他检验 胆红素测定：巨幼细胞贫血因无效造血伴溶血，血清间接胆红素轻度增高；胃液检查：在恶性贫血患者胃液中游离胃酸消失，对组氨酸反应下降。,巨幼细胞贫血的诊断,血象、骨髓象检查的形态学特征对巨幼细胞贫血有肯定诊断的意义。但要明确其原因（与治疗和预后有关），需根据患者的病史、体征、叶酸和维生素B12的测定结果及诊断性
12、治疗试验的结果加以综合分析。,1.巨幼细胞贫血诊断标准（1）临床表现：一般有慢性贫血症状；有消化道症状，食欲不振和消化不良，舌痛、舌红，舌乳头萎缩常见；神经系统症状，多见于维生素B12缺乏者，恶性贫血者本症状典型。,（2）实验室检查：大细胞性贫血，平均红细胞体积（MCV）100l，多数红细胞为大椭圆形；白细胞和血小板可减少，中性分叶核分叶过多；骨髓呈巨幼细胞贫血形态改变；叶酸测定血清叶酸6.91nmol/L，红细胞叶酸227nmol/L血清维生素B12测定74-103pmol/L红细胞叶酸227nmol/L；,血清维生素B12测定7%）；用放射性核素双标记维生素B12进行吸收试验，24小时维生
13、素B12排出量10%。具备上述（1）的或，和（2）的、或、者诊断为叶酸缺乏的巨幼细胞贫血；具备上述（1）的和，和（2）的、或、者诊断为维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血；具备上述（1）的、，和（2）的、者怀疑有恶性贫血；为确诊试验。,2.巨幼细胞贫血需与下列疾病进行鉴别（1）全血细胞减少性疾病：因部分巨幼细胞贫血患者外周血三系减少，所以需与其他全血细胞减少性疾病（见本章第二节）进行鉴别，骨髓象检查可有明显区别。（2）急性红白血病（红血病期）：骨髓中红系极度增生，常大于50%，病有明显的病态造血（如类巨幼样变等），同时还会有白细胞的异常增生。细胞化学过碘酸-雪夫反应，幼红细胞可呈阳性或强阳性。叶酸和
14、维生素B12治疗无效，随着疾病的进展，转为红白血病期至白血病期。,（3）骨髓增生异常综合征（MDS）：部分MDS病例可有红系细胞的显著增生，多为中晚幼阶段，幼明显的病态造血（如类巨幼样变等）。粒系细胞和巨核细胞也有病态造血。骨髓铁染色异常（环形铁粒幼细胞常15%）。过碘酸-雪夫反应幼红细胞可阳性。叶酸和维生素B12治疗不能治愈。另外还可通过染色体检查及骨髓活检鉴别。（4）无巨幼细胞改变的大细胞性贫血：如部分甲低、肝疾病、酒精中毒、骨髓增殖性疾病及部分MDS患者等。这些疾病除有自身特点外，大红细胞一般没有巨幼贫血明显，中性粒细胞无分叶过多现象。,第六节 继发性贫血,继发性贫血（secondary
15、 anemia）也称症状性贫血，是造血系统以外的全身系统性疾病导致的贫血。常见的病因有慢性感染、艾滋病、慢性肾疾病、内分泌疾病等。发病机制除了原发性所致的营养摄入不良、储存铁减少、失血、溶血以外，与多种负调节因子异常，抑制骨髓的造血功能有关。,一、慢性系统性疾病贫血,（一）慢性感染性贫血急性、慢性感染和炎症都可以发生贫血，以慢性感染中结核、肺脓疡、骨髓炎、肾盂肾炎、亚急性细菌性心内膜炎、盆腔炎、败血症为最多见，其他非感染性炎症如风湿热、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮也可发生贫血。主要原因是病原微生物和组织破坏释放的毒素，造成红细胞生成素释放减少和骨髓对红细胞生成素反应迟钝、铁代谢障碍。临床主要
16、以原发感染症状为主。轻度感染一般不引起贫血，重症感染可引起轻至中度贫血，甚至引起直接溶血。,检验,1.血象 贫血早期呈正细胞正色素性，后呈小细胞低色素性，网织红细胞大致正常。2.骨髓象 粒红比值正常或红细胞系统增生减低；铁粒幼细胞数降低，铁染色细胞外铁增多，存在于巨噬细胞中。3.生化检验 血清铁水平低于正常，总铁结合力也低于正常，转铁蛋白饱和度降低是本病的特点。,（二）慢性肝疾病所致贫血,慢性肝疾病所致贫血不少见，慢性肝炎、营养性和酒精中毒引起的肝硬变均可发生贫血。主要由于代谢障碍（如蛋白质合成、叶酸和维生素B12缺乏）所致的造血物质缺乏引起的贫血；其他因素的门静脉高压、凝血因子合成减少所引起
17、的出血；脾功能亢进及脂肪代谢异常引起的红细胞破坏增多；因红细胞生成素合成减少及免疫功能异常所致的红细胞生成障碍，都可引起贫血。临床除肝病的表现外，贫血多为轻至中度的大细胞贫血。,检验,1.血象 呈正常或大细胞性贫血，红细胞大小不均，可见棘形靶形红细胞。网织红细胞轻度增加。伴有感染、出血者白细胞可增加，血小板计数偏低。2.骨髓象 可见巨幼红细胞增多或正常，粒系、巨核细胞系正常，浆细胞可增高。3.生化检查 肝功能异常，血清维生素B12或叶酸低于正常，出血者血清铁和转铁蛋白饱和度降低。,(三)慢性肾疾病所致贫血,慢性肾炎、肾病综合征、慢性肾盂肾炎、肾结核、肾肿瘤等所致尿毒症，都可以发生贫血。主要原因
18、使肾小管旁器（周围细胞）红细胞生成素分泌减少，抑制红细胞生成素的物质增多（滞留体内的代谢产物），导致骨髓红系祖细胞的分化增殖障碍而引起贫血。其他因素如红细胞破坏增多、营养不良，出血等也可加重贫血。临床表现主要是慢性肾功能不全的症状和体征。贫血程度随病情的进展表现不一。,检验,1.血象呈正细胞正色素性贫血，偶见小细胞低色素性，正细胞低色素性、红细胞异形，有大小不等、三角形、锯齿形、盔形、球形等提示可能合并微血管病性溶血。白细胞及血小板正常。2.骨髓象 增生受抑制，骨髓可染铁正常或增多。3.生化检查 血清尿素氮、肌酐增加，EPO降低。,（四）恶性肿瘤所致贫血,恶性肿瘤所致贫血的原因是多方面的，如出
19、血、骨髓转移、感染、营养摄入不足、利用不良及放射和化学治疗有关。常见的肿瘤有胃癌、肠癌、肺癌、子宫癌、前列腺癌。临床表现主要是原发肿瘤的症状和体征。贫血呈轻度至中度，因坏死组织和感染等毒素作用可引起DIC，发生微血管病性溶血性贫血。中老年人发生原因不明的贫血应考虑消化道或其他系统恶性肿瘤。,检验,1.血象 贫血呈正细胞正色素性，或小细胞低色素性，可出现异形、三角形和盔形的破碎红细胞。2.骨髓象 肿瘤细胞转移和浸润到骨髓，是骨髓造血系统受损，同时作活检辅助诊断。,（五）内分泌疾病所致贫血,内分泌疾病所致贫血临床并不少见。主要是调节造血活动的内分泌素不足，使骨髓增生不良，甚至低下。见于甲状腺、肾上
20、腺、垂体和性腺功能减低疾病。,1.甲状腺功能减退（粘液性水肿）甲状腺素（T3）、三碘甲状腺原氨酸（T4）和反T3（t3）都有强化EPO刺激骨髓红系造血的作用。当缺碘时，甲状腺分泌功能不足，引起粘液性水肿。表现为轻度至中度贫血，主要为正细胞正色素性贫血，也可见到小细胞性或大细胞性贫血。网织红细胞增加，白细胞和血小板正常。骨髓红系增生低下，脂肪细胞增多。,2.肾上腺皮质功能低下（艾迪生病）因肾上腺糖皮质激素分泌不足，导致机体代谢减低，EPO分泌也减少，红系增生减低。临床表现轻至中度贫血，正细胞正色素性贫血，白细胞计数正常或偏低。血液浓缩，血容量减低，皮肤粘膜色素沉着。血糖减低，血钠低，血钾高。3.
21、垂体功能减退 垂体前叶分泌的生长激素、促甲状腺素、促皮质激素和促性腺素不足，使红细胞系生成减退。常见于垂体肿瘤术后和产后垂体功能低下（席汉综合征）。贫血轻至中度，红细胞形态正常，白细胞计数正常或偏低。骨髓增生低下，并可发展为再障。4.性腺功能减退 雄性激素刺激肾产生EPO，促进红细胞生成，还可促进GO期造血干细胞进入细胞增殖周期。当性功能减退时，易发生贫血。,二、骨髓病性贫血,骨髓病性贫血（myelopathc anemia）指骨髓被异常组织浸润后所致的贫血，如骨髓转移癌和骨髓纤维化等。当骨髓被异常组织或细胞浸润后，使造血组织被破坏或排挤，异常组织在骨髓恶性增生，释放毒素，争夺或干扰造血物质的
22、利用；另外异常细胞所分泌的某些物质还有抑制正常造血细胞的功能，产生贫血。临床约有20%的恶性肿瘤发生骨髓转移。临床表现：一般恶性肿瘤的症状如发热、消瘦、血沉快等；有明显骨髓浸润所致的全身骨骼疼痛和局部压痛；有贫血和出血的症状。,检验,1.血象贫血程度不一，呈正常细胞性，血片中红细胞大小不等和异形，有梨形、泪滴状、碎片状，嗜多色性红细胞和嗜碱性点彩红细胞多见。网织红细胞增高，可出现中晚幼红细胞和中晚幼粒细胞，嗜酸性和嗜碱性粒细胞可增高。血小板通常减低，呈畸形、巨大的血小板，功能异常，可见裸核形巨核细胞。,2.骨髓象和活检 骨髓涂片找到瘤细胞，即可确诊骨髓转移瘤。瘤细胞常聚集成堆，排列紧密，互相叠
23、压，或胞浆彼此融合；核大核染色质粗糙浓密，分布不均匀；核仁大而突出；浆多深蓝或灰蓝，边缘不规则，有紫红色颗粒或空泡。骨髓活检比涂片发现阳性率高。,3.X线检查 骨骼有浸润和破坏性改变。4.血清碱性磷酸酶测定 常见增高，前列腺癌可见酸性磷酸酶增高。5.单克隆抗体用于骨髓组织切片检查，使疾病的诊断有了重大进步。,溶血性贫血,由于各种原因使红细胞寿命缩短、破坏增加，而骨髓造血功能不能相应代偿时引起的一组贫血。,血象,红细胞和血红蛋白减少，两者呈平行性下降。成熟红细胞大小不等，易见嗜碱性、嗜多色性红细胞，有的可见泪滴状、碎片状红细胞及有核红细胞。可以为球形、椭圆形、靶形红细胞增多。网织红细胞明显增多，常6%。白细胞计数常增多，可伴有中性粒细胞核左移。血小板可呈反应性增多。,骨髓象,.增生明显活跃。.粒红比值明显减低或倒置。.幼红细胞显著增生，常50%，各阶段细胞比值增高，以中幼红细胞为主，易见核分裂象。成熟红细胞形态与血象同。.粒细胞相对减少，形态大致正常。.巨核细胞一般正常。.细胞外铁染色+。,
