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1、试验步骤,前期准备,方案设计,伦理委员会审核、签订协议书,试验启动,入组和随访,监查员访视,文件管理,药物和标本管理,总结、资料保存,不良事件管理,研究者会议,质量保证,临床试验的安全性评价,贵阳医学院附属医院药物临床试验机构办公室何艳,医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验。赫尔辛基宣言临床试验的安全性保障，核心为受试者的安全保障,主要内容,临床试验的安全性保障不良事件及严重不良事件特殊的SAE常见问题与操作指引,临床试验安全性保障各方的职责,临床试验安全性保障各方的职责,总则-所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力
2、求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。-已有的资料足以支持该临床试验申办者-选择合格的研究中心和研究者-及时将全球有关试验用药物的安全信息递交研究者和伦委会-受试者损伤给予治疗费用和补偿,临床试验安全性保障各方的职责,研究者-主要研究者对试验充分关注-严格遵循试验方案-决定是否让受试者继续留在试验中-及时记录AE、SAE和药品不良反应，并给予恰当的处理和随访受试者-自愿签署知情同意书-可随时、无条件退出临床试验伦委会履行了应尽的职责,不良事件和严重不良事件,几个重要概念AE报告的重要性、报告要点SAE的报告时限和要求,几个重要概念,药品不良反应（Adverse Drug Reaction,A
3、DR）在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药物新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的的反应，也应视为ADR。,几个重要概念,非预期药物不良反应（Unanticipated Adverse Drug Reaction,UADR）指性质和严重程度与相应的试验药物资料不一致，或者根据药物特性预料不到的药物不良反应。,几个重要概念,不良事件（Adverse Event，AE）病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。AE的关键点-不良的医学事件：“不良”、“
4、医学事件”-签署ICF后发生的：作为临床试验开始的标志-不一定与试验药物有关,AE包括以下形式-症状-体征-疾病-实验室检查,不良事件实验室检查异常,在实验室验单/报告中查找-如异常，研究者应标明CS或者NCS-签名，日期-标为CS的项目应在病历中记录,讨论,判断实验室数据是从医生治病的角度给它判断有无临床意义，还是从所做的试验判断它有无临床意义？举例：当血常规检查中WBC为1万，NE86%，PLC18万，按结果看考虑有急性炎症，从临床角度看，有临床意义；但从试验角度看，对试验无影响，是否为无临床意义的异常？,那些异常值标为CS?,服药后发现的或基线评估时存在，并在研究开始后加重的有临床意义的
5、异常实验室检查结果伴随有临床症状使试验药物进行了调整需要改变伴随用药,不良事件不包括：,内、外科检查治疗过程、择期手术（如内窥镜、拔牙、透析、阑尾切除术）-除非导致这些检查治疗的情况是不良事件无加重的原有疾病或状况被研究之疾病或与之相关的症状、体征（除非比预期的严重）,AE的分类（按发生的严重程度）,严重不良事件（serious adverse events,SAE）重要不良事件（significant adverse events）非期望不良事件（unexpected adverse events）,严重不良事件的定义,在任何剂量下导致以下情形的不良事件死亡危及生命入院治疗或住院时间延长功能
6、障碍或致残受试者后代出现先天异常其他医疗上被认为是严重不良事件（由研究者进行医疗判断）,严重不良事件1,导致死亡死亡的原因是SAE死亡只是结果如确实不明原因死亡，可在SAE报告以死亡作为事件慎用,严重不良事件2,危及生命 指事件发生期间受试者有死亡的危险，但不是指假设事件程度再严重一些就可能导致死亡。功能障碍或致残 不良事件使受试者事实上或永久地丧失正常的生活能力,严重不良事件3,住院治疗导致住院的不良事件是SAE留在住院部或急诊病房（通常指至少过夜）的观察或治疗例外 在医生办公室或门诊观察室的留观 择期手术 非医疗原因（如报销、福利或疗养）造成的 住院,几个重要概念,重要不良事件（Signi
7、ficiant Adverse Event）在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常,并且这些不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对性的医疗措施才能恢复正常.举例：某心血管药物临床试验中，某受试者服药后出呕吐症状若自行缓解AE若需停药、并于门诊治疗重要不良事件若呕吐不能自已，诊为反流性食道炎，需住院治疗严重不良事件,几个重要概念,非期望的不良事件 即首次被发现的不良事件重要性 一个偶发的AE，研究者可能认为与试验药物无明显关系，当多个受试者出现或多个试验单位报告这一AE时，就有可能成为事实上与试验药品有关的证据，即很可能是非预期的药品不良反应。,AE/SAE的处
8、理、记录、报告,记录不良事件的重要性,保护受试者的安全评价药物的安全性修改试验方案、调整剂量/剂型及停止临床试验的依据满足药物注册要求,研究者的责任,及时发现，正确处理记录所有AE/SAE在病历和病例报告表（CRF）记载AE/SAE尽可能记录诊断而不是症状或体征评估与研究药物的关系,描述和记录AE的几个要素,AE的医学描述AE的开始日期、结束日期与研究药物的关系是否需要治疗伴随用药是否被确认为不可逆的AE 以上内容均需记录在原始病历中!,普通医疗病历记录 患者服药第三天偶有恶心、呕吐，无特殊处理后好转。3天后出现水样腹泻，4-5次/天，无发热、腹痛等，自诉曾进食不洁食物，经口服黄连素1片，2次
9、/日后缓解,临床试验病历记录 患者服药第三天偶有恶心、呕吐，考虑与研究药物相关，无特殊处理1天后好转。3天后出现水样腹泻，4-5次/天，无发热、腹痛等，自诉曾进食不洁食物，经口服黄连素1片，2次/日后缓解，考虑与研究药物无关。,与试验药物的相关性,无关可能无关可能有关很可能有关肯定有关,SFDA-ADR监测中心推荐标准,开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系,所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型,停药或减量后，反应是否减轻或消失,再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应,所怀疑的不良反应是否可用合并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释,时序性,同类反应,去激
10、发反应,再激发反应,混杂因素,药物与ADR的关联性判断,+表示肯定；表示 否定；？情况不明或难以肯定或否定,AE/SAE报告、随访时限,收集和随访AE/SAE的时限,从签署知情同意书开始贯穿整个研究过程对SAE的随访可能在研究结束时仍继续其随访延续时间视医疗需要而定所有相关的不良和严重不良事件都必须随访至 事件得到解决 事件得到控制 事件得到解释 受试者失访,SAE的报告,研究者和申办者的共同职责首次报告：获知SAE发生的24小时内定期追踪事件的发展随访报告：获知SAE随访结果后的24小时内文件：SAE报告表报告方式：传真、电话、电子邮件 No time to wait!处理优于报告,严重不良
11、事件报告表（SAE）新药临床研究批准文号：编号：,报告单位名称报告人职务/职称：报告人签名：,特殊的SAE妊娠,妊娠本身并不是AE，但必须随访以确保婴儿安然无恙 为什么？评估潜在的出生缺陷（可能的SAE）法规要求药品上市后为医生提供药品安全资料,妊娠的报告,时限：在得知受试者或其配偶怀孕后24小时内其它伴随AE：除填写妊娠报告表外还应填写AE/SAE报告表自发流产属于SAE,安全性评价中常见问题,研究者不重视临床试验中毒性反应：观察不细致、评价不及时研究者不熟悉毒性评价标准：评价不准确发生毒性反应后研究者不追踪：评价不系统不熟悉研究方案中特定的SAE:漏报,我院药物临床试验机构报告SAE要求,
12、上网查看“药物临床试验AE/SAE的处理、报告SOP”上网下载“SAE报告表”按要求填写好“SAE报告表”交到机构办公室登记、备案。,受试者发生SAE,研究者第一时间到达现场、做出判断并通知PI,决定受试者的处理,尽快填写SAE报告表，上交机构办公室秘书,通报机构办公室,双盲试验，揭盲？停药或减量？继续服用？其他医疗处理,机构办秘书 24小时内,通报监察员,申办方、组长单位,我院临床试验伦理委员会,省SFDA（II、III期药品注册处、药品安全监管处，IV期同时上报药品不良反应监测中心）,国家SFDA,做好记录并将SAE报告表归档,设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲、双盲。紧急破盲表：由申办方提供的一份包含受试者治疗分配的密封文件。下列紧急情况，研究者决定是否拆开应急信封严重不良事件受试者需紧急抢救一旦揭盲，该受试者作为脱落病例。全部盲底泄密或应急信封拆阅率20%，该双盲试验失效。,谢谢,
