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1、第六章 主要组织相容性抗原 Major Histopatibility antigen,基本内容,一、基本概念二、HLA的基因结构三、HLA抗原的结构与功能四、HLA的生物学功能,二、基本概念,1、组织相容性：指不同个体间进行组织或器官移植时，受方能够接受（容纳）供方的组织或器官的现象。,2、组织相容性抗原（histopatibility antigen）：指决定不同个体间组织或器官移植是否成功的细胞表面 的特异性抗原，又称移植抗原。,3、主要组织相容性抗原（major histopatibility antigen）：在不同个体间进行组织或器官移植时，能引起快而强烈 的排斥反应的组织相容性抗
2、原。,4、次要组织相容性抗原（minor histopatibility antigen）：引起弱而慢的移植排斥反应的组织相容性抗原。,6、MHC分子/MHC抗原：由MHC基因编码的、在不同个体间进行组织或器官移植 时，能引起快而强烈的排斥反应的一类膜结合蛋白，其主 要作用为提呈抗原肽进而激活T 淋巴细胞引起免疫应答。,5、MHC（复合体/基因）：脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制 免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的 基因群。,7、不同的动物的MHC的名称不同,人类主要组织相容性抗原：HLA 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen),8、概念
3、区分：,MHC、H-2复合体、HLA复合体 编码MHC的基因MHC分子、H-2分子、HLA分子 MHC基因产物蛋白 分子（抗原）,科研论文及文献中提到的MHC有两种含义，可根据上下文确定其具体代表意义：人类MHC HLA复合体 编码的蛋白产物=HLA分子 小鼠MHC H-2复合体 编码的蛋白产物=H-2抗原,三、MHC的基因构成（一）小鼠H-2复合体 1、定位：第17号染色体 2、分类及构成：I 类基因：K、D、L位点-编码类分子的链 类基因：又称I区（immune，免疫应答）基因 类基因：S区（I区与D区之间）-编码C4、C2、B因子 及TNF等,（I区）,人的MHC又称HLA基因，位于第6
4、号染色体短臂上，长 约4cM。按结构功能和组织分布情况不同分为三类：HLA类、类、类基因,（二）人MHC基因（HLA基因）,1、HLA基因构成,1）HLAI 类基因,经典I类基因（Ia基因）：A、B、C座位，多态性，编码HLA-I类分子重链（链）。非经典I类基因（Ib基因）：E、F、G座位，非多态性，编码与 HLA-I类分子结构同 源的多肽，与母胎免疫有关。,2）HLA类基因,经典II类基因：DP、DQ、DR亚区，各含A、B两个基因座位，分别编 码HLA-II类分子的和链。非经典II类基因：DM、DN、DO：编码的分子参与HLA-II类分子与外 源性抗原的结合。,3）III类基因区：A、补体相
5、关基因：编码补体C2、C4、B因子 B、炎症相关基因：编码TNF、HSP70等成分,人类HLA复合体的类、类、类基因均由多个基因座位构成，每个基因座位又含有多个等位基因。,2、HLA抗原的结构与功能,1）HLA抗原的分类,2）HLA 类分子 HLA 类分子分布（广泛分布）A、存在于有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面。B、淋巴细胞 肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟的滋 养细胞 HLA 类分子存在形式 A、膜结合：所有有核细胞表面 B、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,HLA 分子结构组成,二条多肽链由非共价键连接组成的异二聚体：链（6号染色体编码，跨膜）和2m（2微球蛋白，15号染色体基
6、因编码）分为胞外区（抗原肽结合区和免疫球蛋白样区）、跨膜 区和胞内区 链的胞外区有1、2、3三个结构域 1 和2组成肽结合区（结合抗原肽），决定HLA的 多态性（多态区）3 和2m组成免疫球蛋白样区（单态区）2m 能稳定HLA 类分子的空间结构 3 和T细胞（Tc/CTL）表面的CD8分子结合,HLA类分子结构示意图,肽结合区 Ig样区 跨膜区 胞内区,胞外区,HLA-I 类分子结构,链：43KDa,2m：12KDa,3 是MHC-I 与T 细胞CD8 分子结合的部位,HLA空间结构,结合槽,结合槽可与抗原肽 结合，呈闭合状（结合、递呈内源性抗原肽）8个反向片层和2个螺旋组成,1和2的螺旋与T
7、细胞受体（TCR）结合,3与T细胞的CD8结合,3）HLA分子,HLA分子分布（有限分布）A、APC表面-B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；B、激活的T细胞，精子和血管内皮细胞表面,HLA分子结构组成,由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白）分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域（1/2、1/2）1 和1 组成肽结合区（结合抗原肽），决定HLA多态性（多态区）2 和2 组成免疫球蛋白样区（单态区）2 与T细胞（Th）表面的CD4分子结合,肽结合区 Ig样区 跨膜区 胞内区,HLA类分子结构示意图,胞外区,HLA II 类分子结构,链：34KDa,链：29KDa,2 是MHC-II与T细胞的
8、CD4分子结合部位,4）HLA和HLA分子的结构比较,HLA I 类与II 类分子的特征比较,特 征 HLA I 类分子 HLA II 类分子 多肽链组成 链（44-47kD）链（32-34kD)2m链(12kD)链（29-32kD)与T细胞结合位置 1和2 结构域 1和1结构域 共受体结合 3区结合CD8 2区结合CD4 肽结合槽 容纳8-12残基的肽 容纳10-30残基的肽编码的经典成分 HLA-A、B、C HLA-DP、DQ、DR,5）HLA的生物学功能,加工、递呈抗原A、HLA-I 类分子 内源性抗原的递呈分子 内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细 胞合成的蛋白和胞内某些正常
9、成分等）在靶细胞内降 解形成抗原肽，与HLA-I 类分子结合递呈给CD8+T细 胞（Tc/CTL）B、HLA-II 类分子 外源性抗原的递呈分子 外源性抗原（被吞噬的细胞、细菌和某些自身成分等）经APC处理形成抗原肽，与HLA-II 类分子结合递呈给 CD4+T细胞（Th）。,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,启动、调节免疫应答A、形成MHC-抗原肽-TCR复合物，启动免疫应答 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物（二元复合物）供T细胞识别 形成MHC 抗原肽-TCR 三元复合体 启动特异性免疫应答B、非经典的类基因（E、G、F）及类基因中补体及炎 症相
10、关基因可调节免疫应答C、MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子 CD4-MHC CD8-MHCD、MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决 定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子。,诱导T细胞的成熟 胸腺上皮细胞、DC等的MHC I类与II类分子，参与胸腺 细胞的阳性选择（双阳性细胞）与阴性选择，在CD4+和 CD8+T 细胞的分化、消除自身反应性T细胞、建立中枢 性免疫耐受过程中均起重要作用。诱导同种异体免疫排斥反应 宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应。,6）MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC类分子凹槽两端封闭，接纳抗原肽长度有限，为8-10（9-11）aa，类分子凹槽
11、两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13-17（10-18）aa。两者为非共价结合（结合慢，解离更慢），并具有竞争抑制。,7）MHC的多态性,多态性概念：指一个基因座位上存在多个等位基因（复等位基因）。即指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。,人类MHC基因复合体是多位点、共显性的复等位基因系统。,MHC命名原则,星号*前为基因座位，星号后为等位基因，根据等位基因 的结构常分为若干主型，如：HLA-DRB1*1102，表示 HLA类基因DRB1座位第11主型，第2号等位基因。,MHC基因的连锁不平衡和单元型,A、连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现 在一条染
12、色体上的几率高于或低于随机出现的频率。,HLA的单元型遗传,B、单元型及单元型遗传：染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合（单元型）作为一个整体遗传给子代（单元型遗传）。,MHC多态性意义：在基因储备上造就了对抗原反应性和易 感性不同的个体；遗传上决定对某抗原是否应答及应答强度。,HLA单 元型 遗传 示意 图,8）HLA在医学上的意义 器官移植 移植成败的关键是供、受者间MHC抗原的相容程度。HLA配型：组织相容性试验对供、受者HLA基因型进行 鉴定。同卵双生同胞间-HLA单倍型完全匹配；家庭成员间-两条HLA单倍型完全相同者移植成功率 仅仅1条单倍型相同者的移植。HLA分子的异常表达和临床疾病 Tumor HLA分子；自身免疫病 HLA分子异常 HLA与疾病的关联（自身免疫病）某些特定HLA型别的人易患（阳性关联）或不易患（阴 性关联）某一疾病。,强直性脊柱炎患者,HLA与亲子鉴定和法医学 无亲缘关系的人之间HLA等 位基因相同的机率小于十亿 分之一，且HLA型别终身不 变 亲子鉴定、破案等,典型症状：外周关节（髋、腕、肩、膝、踝、足跟）活动受限；脊柱强直和纤维化，造成弯腰、行走活动困难。,
