主要组织相容性复合体MH.ppt

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1、第六章 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC),1掌握 主要组织相容性复合体的概念，基因构成；HLA分子的分布，结构和功能。2熟悉 HLA多态性的遗传基础。3了解 非经典HLA分子,抗原 免疫系统 抗原肽MHC/分子复合物 免疫应答 CD4+/CD8+T细胞（细胞免疫、体液免疫）抗原性异物排除 MHC分子为T细胞分化发育所必需 MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需,第一节 概 述,异体移植物（如肾、皮肤等）能否在接受者体内存活，行使正常生理功能，是临床医学的重大研究课题，也是人们极为关心的问题。,免疫学研究的发展阐明了移植物的排斥，是

2、机体免疫系统的正常功能排斥异物所造成的。,通过众多的免疫学家，特别是Corer、Saell、Dausset、Benacerraf等学者的杰出研究，终于发现了主要组织相容性复合体编码的蛋白质组织相容性抗原是移植排斥产生的主要决定因素。具有相同的组织相容性抗原的个体之间，可以相互接受彼此的组织器官，而不相同的个体之间就会出现强烈的排斥，造成移植物坏死、脱落。,组织相容性抗原(histocompatibility antigen)：通过移植鉴定与组织相容性有关的，代表个体特异性的同种异型抗原。主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system,MH

3、S)：能引起较强移植排斥反应的抗原。主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)：编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)：人类主要组织相容性抗原。由于对HLA的认识来自对人类白细胞抗原的研究，所以HLA常被用作人类白细胞抗原的同义词.概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,到了上世纪70年代后期，才揭示了MHC基因在免疫应答中的重要作用。1、抗原特异性T淋巴细胞不识别游离状态或溶解状态的抗原，只识别和MHC产物

4、非共价结合的抗原的某一部分。2、MHC分子是结合在自身机体的抗原呈递细胞的膜上，而不是以分泌形式存在。3、MHC基因有两种不同类型的产物，称为和类MHC分子。4、当抗原某部分与MHC结合形成复合物并呈递到该细胞的表面时，T细胞才与带有MHC-抗原复合物的细胞相互作用，并被激活。,5、在每个个体中，成熟T细胞的膜上抗原受体和自身MHC分子复合物是特异的，MHC分子是T细胞所识别配基的组成部分。6、抗原和类还是类MHC分子结合，决定了被激活的T细胞种类，也因此出现不同性质的免疫应答。7、MHC基因种类很多，就是说有很多等位基因，这些等位基因所表达的MHC分子对不同蛋白质抗原决定簇的结合能力不同，M

5、HC基因正是通过这种途径控制对蛋白质抗原的免疫应的。,8、任何机体内成熟的T细胞只识别外来抗原，而对自身蛋白无反应。这些都决定于MHC是否与蛋白质抗原结合，也因此选择出只对外来抗原产生反应的T细胞。,MHC分子的生化研究是比较成功的，特别是Don Wiley、Jack Strominger等人制备和检测了人类的I类MHC两种分子（HLA-A2和HL-W68）的晶体结构。这对解决I类和类MHC分子在结构上有什么特点，MHC分子怎样与外源多肽结合，MHC分子的基因多型性怎样决定其结合多肽的特异性等问题有极大的价值。,第一节 MHC分子结构与功能,MHC分子 的分类,MHC 类分子,MHC 类分子,

6、MHC 类分子,一、HLA-类分子的分布、结构和功能（一）分布 除成熟红细胞、滋养层细胞和神经细胞之外的各种有核细胞、血小板和网织红细胞表面。存在形式：膜结合：不同的组织细胞表达类分子量不同，淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏(其次)，神经组织(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,（二）HLA 类分子的结构,HLA-I类分子由链（重链）和2-微球蛋白（2m）二条多肽链非共价结合组成的糖蛋白.分为胞外多肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞内区.链的胞外区有1、2、3三个结构域.1 和2组成肽结合区.3和2m组成免疫球蛋白样区.,肽结合区（1、2区）：容纳8-12aa组成的短肽，具有多

7、态性，抗原结合部位.免疫球蛋白样区：3与T细胞表面CD8分子结合.2m：增强I类抗原的表达和稳定性.跨膜区：锚定HLA-类分子.胞内区：参与跨膜信号的传递.,（二）结构 二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白)1.链（重链）340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。胞外区 1、2功能区抗原结合部位；3功能区CD8分子结合部位；跨膜区 胞内区 2.2-微球蛋白（2m）分子量12kDa，由15号染色体基因编码。,二、HLA-类分子的分布、结构和功能（一）分布 1.APC-B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；2.激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。,（二）HLA-类分子的结构

8、,HLA-II类分子由链和链组成的异源二聚体.分为胞外多肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞内区.胞外区各有两个结构域（1/2、1/2）.1 和1组成肽结合区（抗原肽结合部位，决定类分子的多态性）.2和2组成免疫球蛋白样区（2和T细胞表面的CD4分子结合）.,（二）结构 两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超 家族成员)：链：1和 2功能区 链：1和 2功能区 1和1：抗原肽结合部位，决定类分子 多态性；2：CD4分子结合部位。,HLA I 和HLAII类分子结构比较,肽链结构域抗原结合槽与T细胞CD分子结合递呈抗原分布,抗原结合槽（antigen binding cleft),由1和2

9、结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈封闭状态容纳812个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定HLA类分子多态性的主要部位,抗原结合槽（antigen binding cleft),1 和1结构域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈开放结构容纳1030个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决定HLA 类分子多态性的主要部位（1）,MHC I类与II类分子的特征,特 征 MHC I类分子 MHC II类分子 多肽链 a 链（44-47kD）a链（32-34kD)2m链(12kD)链（29-32kD)多肽残基

10、位置 a1和a2 结构域 a1和1结构域 与T细胞 共受体结合 a3区结合CD8 2区结合CD4 肽结合槽 容纳8-12残基的肽 容纳10-30残基的肽 经典成分 HLA-A、B、C HLA-DP、DQ、DR,三、HLA分子与抗原肽的相互作用,1、HLA分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的物质基础,锚定位抗原肽上能和HLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点锚定残基位于锚定位上的氨基酸残基,共同基序一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序,2.HLA分子与抗原肽相互作用特点,相对特异性(relative specificity)选择性 特定

11、型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性，不同个体（不同MHC等位基因）对同一抗原的应答在强度上有差异。低特异性 不同MHC 分子接纳的抗原肽也可以拥有相同的共同基序。有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽 一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群 肽段。,（一）参与加工提呈抗原 MHC最主要的功能之一是作为抗原递呈分子，即细胞只能识别由MHC分子结合、递呈的抗原肽。提呈抗原供T细胞识别，启动特异性免疫应答。HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 供T细胞识别 形成MH

12、C 抗原肽-TCR三分子复合体 启动特异性免疫应答。,四、MHC的生物学功能,（二）约束免疫细胞间相互作用MHC限制性,MHC另一个重要的生物学功能是约束免疫应答过程中各类免疫细胞的相互作用，又称为MHC的限制性（MHC，restriction）。T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC-/类分子的Ig样区，由此形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的MHC限制性。,感应阶段（M-Th之间）,效应阶段（T细胞-靶细胞之间）,反应阶段（Th-B之间）,（三）参与T细胞分化及自身耐受的建立,HLA,分化,免疫细胞,带自身抗原的细胞,T,建立中枢性自身耐

13、受,T,正常T细胞,自身反应性T细胞,胸腺上皮细胞、DC等的MHC I类与II类分子，参与胸腺细胞的阳性选择与阴性选择，在CD4+T细胞和CD8+T细胞的分化、消除自身反应性T细胞、建立中枢性免疫耐受过程中均起重要作用。,（四）参与对免疫应答的遗传控制Ir基因 MHC分子决定个体疾病易感性的差异。,不同品系的小鼠对同一抗原的反应强度有明显的差别，其机制是：不同型别MHC等位基因产物结合同一抗原时，其锚定位和所对应的锚定残基(抗原肽中与肽槽结合的氨基酸残基)有所不同，决定携带不同型别MHC等位基因产物的个体对特定抗原是否产生应答以及应答的强度。,（五）作为调节分子参与固有免疫应答经典的类基因编码

14、补体成分非经典类和MIC基因产物编码配体分子以不同亲和力结合激活和抑制性受体，调节NK细胞和部分CTL活性炎症相关基因参与启动和控制炎症反应,一、小鼠的MHCH-2复合体,第二节 MHC的基因构成,定位：第17号染色体 构成：K、I、S、D/L等位基因 由类、类、类基因组成类和类基因参与免疫应答的遗传调控;类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子,根据编码分子不同分成三类：类基因：K、D、L位点-编码类分子的链类基因：I位点 I-A亚区-编码类分子A和A链 I-E亚区-编码类分子E和E链 III类基因：S区（I区与D区之间）-编码C4、C2、B因子及 TNF等 Ir基因（免疫应答基因，immun

15、e response gene）：位于区 Ia抗原（I区相关抗原，I region associated antigen）：Ir基因编码产物,二、人类的MHC-HLA复合体,HLA（human leukocyte antigen)：最初在人的白细胞上发现的，是人的MHC。定位：第6号染色体短臂。,（一）经典MHC基因 类基因：经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等 类基因：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等 类基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等,（二）免疫功能相关基因 1.编码补体成分的基因：位于HLA复合体类基因区（C4、C2、B因子等）2.抗原加

16、工递呈相关基因：位于HLA复合体类基因区,TAP（transporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运。LMP（low molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工。,（一）MHC多态性,多态性（polymorphism）指在一组随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。HLA的多态性主要是由于复等位基因和共显性所致.,三、MHC的遗传学特点,A基因-约27种 B基因-约50

17、种 C基因-约10种 DR基因-约23种 DQ基因-约9种 DP基因-约6种,1.复等位基因,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因叫等位基因。由于群体的突变，同一基因座的基因系列称为复等位基因，对某一个体来说一个基因座只有一对等位基因。,2.共显性 共显性状态是杂合状态，这一对等位基因所控制的性状都表现出来，HLA每个基因座上的等位基因都是共显性。,（二）连锁不平衡 两个或两个以上基因座位的等位基因，出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。如：DRB1*0901出现频率15.6%DRB1*0701出现频率21.09%按随机分配规律，其同时出现在一条染色体上的几率应是0.1560.2

18、19=0.034。然而实际上两者同时出现的频率是11.3%，为理论值的3.3倍。,（三）单元型遗传,指的是染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。（处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起）单元型是将MHC遗传信息传给子代的基本单位，在遗传过程中一般不发生同源染色体互换。人类细胞含两个同源单元型，组成两个单元型的全部等位基因构成MHC基因，其编码产物为MHC表型（phenotype）.,HLA多态性的意义,多态性主要为经典的类和类基因所有，这与类和类基因产物参与提呈抗原肽有关。MHC多态性从基因的储备上，造就了对抗原(病原体)入侵的反应性和易感性不同的个体。这一现象的群体效应，是赋予

19、物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭。应该说，这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。为选择移植供体带来极大困难。,一、HLA与器官移植,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,第四节 HLA在医学上的意义,移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。HLA配型：组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。例：肾移植-HLA DR、B、A。人类HLA等位基因组合总数超过百万亿；一精一卵的孪生同胞间，由于HLA抗原完全相同，故相互移植后，移植器官

20、可以长期存活。,2.HLA与疾病的关系 不同物种对不同疾病的抵抗能力是不同的，这是受遗传控制的。MHC基因所表达的、类抗原对免疫应答起调节作用，所以物种之间遗传的差异表现在MHC基因差异时，就可能反映在对各种疾病的免疫应答能力即免疫力上。在群体调查研究中，发现某些疾病的发生率与一些特殊型别的HLA有关。同时还了解到，HLA与细菌性、病毒性感染之间有一定的关系，这可能反映出HLA与针对这些抗原的免疫应答之间的关系。,例如对于风疹病毒，当人接种风疹疫苗后，通过对抗血清的检测，发现HLA-A28型的人是高应答；HLA-B17的人是低应答。接受流感疫苗的人，其HLA-B16者是低反应。日本报道过接种乙

21、肝疫苗不应答者与HLA-B54、DR4、B53相关。,3HLA与法医学鉴定 由于HLA的多态性远比红细胞血型大得多，故更能区分个体的特异性。在无血缘关系的自然人群中，HLA表型完全相同是极为罕见的，对案犯血渍HLA表型的鉴定是很有价值的。另外，根据HLA基因单倍型遗传的特点，对亲子关系的鉴定比A、B、O血型的鉴定更为有效和准确。,亲子鉴定罪犯鉴定,4.HLA与肿瘤的关系 恶性肿瘤细胞-HLA-类分子表达减少或缺 乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。实际应用：INF-促进肿瘤细胞HLA-类分 子表达 增强CD8+CTL细胞的特异 性杀伤。,5.HLA分型在人类学研究方面的应用 HLA基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。如：中国人和日本人中A1极少;白种人极多；黑种人独具AW43，却无A11及B27。,