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1、,1,乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗相关问题,南方医科大学宝安医院吴建维,2,病 例 讨 论,患者张X，女性，50岁，因严重乏力和食欲减退3个月而就诊 既往：慢性乙型肝炎病史10年，曾用过IFN-半年 辅助检查：HBeAg+，HBV DNA 3.31105copies/mL，ALT 143IU/L。（肝脏储备功能Child-Pugh评分为12分,C级）Cr 141 mol/L，BUN 12 mmol/L 腹部CT：肝叶比例失调，肝裂增宽，脾大，门脉扩张和腹腔积液 胃镜：食管下端中度静脉曲张,3,该患是否应接受抗病毒治疗，下述哪种表现的肝硬化患者应接受抗病毒治疗？,A 代偿期肝硬化 HBV DNA 阴
2、性 失代偿期肝硬化 HBV DNA 阴性B 代偿期肝硬化 HBV DNA 104-5 失代偿期肝硬化 HBV DNA 阳性C 代偿期肝硬化 HBV DNA 阳性+ALT 升高 失代偿期肝硬化 HBV DNA 阳性,讨 论 1,4,美国消化协会治疗规范（2006）,AASLD 2007,可治疗或观察,治疗,HBV DNA可测，104,Keefe et al.2006,Lok et al.2007,HBV DNA可测,美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗病毒治疗推荐意见,失代偿期,代偿期,HBV DNA 104,治疗或移植,失代偿期,代偿期,HBV DNA不可测,肝移植,HBV DNA可测,治疗或移植
3、,不可测,观察,HBV DNA104,治疗,HBV DNA可测，104，ALT升高,治疗,中国乙肝防治指南对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗推荐意见,代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+)：HBV DNA105 拷贝/ml，ALT正常或升高 HBeAg(-)：HBV DNA104 拷贝/ml，ALT正常或升高失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNA阳性，ALT正常或升高,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348357,6,肝硬化的结局,代偿期肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿期肝硬化,5年病死率14%-20%1,5年病死率70%-86%1,每
4、年发生率3%1,1.中国慢性乙肝防治指南20052.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.J Hepatol，2003,39(Suppl):S3-S25,每年发生率2%-8%2,7,生存率%,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化2,14%,55%,年数,0,1、Weissberg et al,Ann Intern Med.1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al,Gastroenterology.1992 Nov;103(5):1630-5
5、,乙型肝炎肝硬化的五年生存率,Uchenna H.Iloeje et al GASTROENTEROLOGY 2006;130:678686,HBV DNA载量与肝硬化发生率的关系,肝硬化累积发生率,(年),趋势检验P0.001n=3582,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,HBV DNA(拷贝/mL),肝硬化发生率/100 000人年,-,300-104,104-105,105-106,106,300,HBeAg阳性慢性乙型肝炎,p=004,趋势检验,HBeAg阴性慢性乙型肝炎,p0001,趋势检验,Iloeje U et al Gastroenterology
6、2006;130:678686,HBV DNA载量与肝硬化发生率的关系,10,另一项资料,慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%()。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%2%、14%20%和70%86%。,11,生存率%,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,14%,55%,年数,0,1、Weissberg et al,Ann Intern Med.1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al,Gastroenterology.1992 Nov;103(5
7、):1630-5,乙型肝炎肝硬化的五年生存率,12,影响乙肝转归的因素（自身，病毒，环境）,自发HBeAg清除：年纪较大，ALT高，HBV基因型B（和C比）,肝硬化：年纪较大，HBV DNA水平高，HBV基因型C，合并 HCV,HDV或HIV感染，嗜酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟,肝 癌：男性，家族史，年纪较大，HBeAg逆转史，肝硬化，HBV基因型C，核心启动子突变，合并HCV感染，酗酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟,长期的HBeAg阳性和高水平HBV DNA是肝硬化和肝癌发生的独立危险因素,13,研究:乙肝肝硬化发生与血清HBV DNA水平密切相关,随访年数,肝硬化累积发生率(%受试者),Basel
8、ine HBV DNA level,copies/ml,Log rank test of trendp0.001,106(n=602)105106(n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)300(n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582),Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130;678-86.,相关风险系数(95%CI),9.8(6.7-14.4),5.9(3.
9、9-9.0),2.5(1.6-3.8),1.4(0.9-2.2),1.0(reference),14,中 国 美 国,代偿期乙型肝炎肝硬化 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA105 copies/ml,HBeAg阴性者为HBV DNA104copies/ml,ALT正常或升高。,代偿期乙型肝炎肝硬化 若ALT2ULN或者ALT正常或轻微升高,但血清HBV DNA水平2000 IU/ml,应当考虑抗病毒治疗。,15,中 国 美 国,失代偿期乙型肝炎肝硬化 治疗指征为HBV DNA 阳性,ALT正常或升高。,失代偿期乙型肝炎肝硬化 应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药
10、物(未提及ALT)。,16,A 抑制病毒复制B 改善肝功能，延缓疾病进展C 延缓或减少肝移植的需求D 以上都是,为什么对该患进行抗病毒治疗？通过抗病毒治疗而实现的目标?,讨 论 2,17,代偿期肝硬化患者治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。,中国乙肝防治指南关于乙型肝炎肝硬化的治疗目标,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348357,美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗目标和最终治疗目标,KeeffeEB,el at.,A Treat
11、ment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update,16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,19,A 替比夫定 B 拉米夫定（LVD）C 恩替卡韦（ETV）D 阿德福韦（ADV）E 拉米夫定+阿德福韦（LVD+ADV）,您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好选择哪种药物?,讨 论 3,20,有关治疗方案选择的重要因素,AASLD，APASL指南指出：
12、在选择治疗方案时应充分考虑它的风险与利益Efficacy(疗效)Resistance(耐药)Safety(安全性)Administration(给药途径)Costs(费用),Lok ASF 4:936962.,21,2007 AASLD有关乙型肝炎肝硬化患者的治疗指南,Lok ASF,McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507-539,22,Lok ASF,McMahon BJ.Hepatology.2007;45:507-539.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2006;4:936-962.,美国失代偿期肝硬化患者
13、的治疗指南,1 干扰素 alfa-2b 和 peg 干扰素 alfa-2a 列为禁忌,23,获准治疗乙肝药物比较,:不推荐使用，由于耐药发生率高；*:给予治疗1年所需费用；#:长效干扰素获准12个月治疗*:至少连续12个月的治疗，在抗HBe转换后至少治疗6个月；:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；,24,联合治疗,潜在优势：增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生；潜在不利：增加费用增加药物毒性药物相互作用研究发现没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发生,25,对于治疗后原发性无应答的患者，即核苷（酸
14、）类似物治疗至少6个月HBVDNA下降2log,应改变治疗方案继续治疗。,26,1.Lai CL,et al.,TELBIVUDINE(LDT)VS.LAMIVUDINE FOR CHRONIC HEPATITIS B:FIRST-YEAR RESULTS FROM THE INTERNATIONAL PHASE III GLOBE TRIAL;Hepatology 2005;42(Suppl 1):748A(abstract LB01);2.Lau G,et al.,Peginterferon Alfa-2a,Lamivudine,and the Combination for HBeAg-
15、Positive Chronic Hepatitis B;NEJM 2005;352:26822695;3.Chang T-T,et al.,A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B;NEJM 2006;354:10001010;4.Lai CL,et al.,Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2006;354:10111020;5.Marc
16、ellin P,et al.,Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B;NEJM 2003;348:808816;6.Marcellin P,et al.,Peginterferon Alfa-2a Alone,Lamivudine Alone,and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2004;348:12061217;Hadziy
17、annis SJ,et al.NEJM 2003;348:800807,对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究,Peg IFN#,拉米夫定*,阿德福韦#,替比夫定*,HBV DNA达到不可测水平的患者比例（%）,36,67,60,0,20,40,60,80,HBeAg(+),HBeAg(-),0,20,40,60,80,100,72,90,88,*不可测 300拷贝/毫升#不可测 400拷贝/毫升,恩替卡韦*,HBV DNA抑制：抗病毒药物治疗核苷初治患者1年疗效比较,27,恩替卡韦抗病毒治疗24周的疗效及其与阿德福韦德比较,o,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,0,14
18、,28,42,56,70,84,98,112,126,140,154,168,l,l,l,l,l,l,l,o,o,o,o,o,o,PCR测得的HBV DNA的平均改变(log10 拷贝/mL),Number with measurements,治疗时间（天）,-6.97,-4.84,Leung N,et al.Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A(Abstract 982),24周时病毒载量的下降,28,58%,48周,85%,96周,90%,144周,恩替卡韦长期治疗的疗效 HBV DNA 300 拷贝/毫升的患者比例逐年增加,n 69/119 100/118 1
19、07/119,HBV DNA 300 拷贝/毫升的患者比例(%),对于022研究中3年ETV队列48-144周,29,A 能使肝组织学改善B 只能延缓肝组织学进展,持续抑制HBV DNA的复制，能否使肝组织学得到改善？,讨 论 4,30,不同核苷(酸)类似物抗病毒治疗48周的肝组织学改善状况,Chang TT,APASL 2006,肝组织学改善患者比例(%),31,不同核苷(酸)类似物初始治疗中重度肝纤维化患者48周的肝组织学改善状况,患者比例(%),0,10,20,30,40,50,60,-20,-10,改善*,没进展,恶化,57,0,35,49,6,59,2,31,53,5,HBeAg+,
20、HBeAg-,*改善=Ishak评分改善：自基线下降1分；恶化：自基线增加1分基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者,H.Simsek Journal of Hepatology,2006，Suppl.No 2,Volume 44,Page S191,32,肝硬化患者的抗病毒治疗期限及监测?,A 认为肝硬化患者应长期和无限期治疗B 应选用安全性好的核苷类似物直至患者HBV DNA阴性，HBsAg消失为止C 治疗前和治疗过程中应注意监测肾功能，尤其是应用可引起肾脏损害的药物时D 治疗期间每3个月进行1次耐药监测E 以上均正确,Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol
21、 Hepatol.2006;4:936-962.,讨 论 5,33,核苷类似物疗程的建议,HBeAg阳性慢乙肝-治疗需要持续到患者达到HBeAg血清学转换，并且在抗HBe出现后继续完成6个月的治疗。(I)HBeAg阴性慢乙肝-治疗需要持续到患者达到HBsAg消失。(I)代偿性肝硬化-这些患者需要长期治疗。不过，在HBeAg阳性患者中如果确认患者达到HBeAg血清学转换并完成了6个月的巩固治疗，和在HBeAg阴性患者中如果确认患者达到HBsAg消失，则治疗可以停止。(II-3)失代偿肝硬化和肝移植后乙肝再发-推荐终身治疗。(II-3),34,病毒耐药的临床结局,耐药病毒的出现使后续治疗的药物疗效
22、降低耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处病毒反弹,血清ALT升高,HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝硬化病人出现肝功能失代偿甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高,Liaw et al.1999.Hepatology 30:567,35,耐药对肝硬化患者生存率的影响,Di Marco V et al.Antivir Ther.2005;10(3):431-9,趋势检验 P=0.001,无疾病生存率,N=59,持续病毒抑制,YMDD突变,没有抑制病毒,时间（月）,根据对拉米夫定治疗的应答看累计事件发生率和生存期的关系(P=0.001通过log rank test),36,获准治疗乙肝药物比较,*:
23、给予治疗1年所需费用；#:长效干扰素获准12个月治疗*:至少连续12个月的治疗，在抗HBe转换后至少治疗6个月；:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；,37,核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率,基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹,*,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率,38,Adapted from:Hadziyannis S,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):754A(Abstract LB14)Lai C-L,et al.Clin Inf Dis 2003;36:687696,ADV PI,耐
24、药置换的发生率(%),疗程（年）,拉米夫定,阿德福韦 HBeAg 阴性,恩替卡韦,阿德福韦 HBeAg 阳性,核苷初治患者基因型耐药的发生率,1,2,3,4,5,20,38,49,66,69,5,22,3,9,42,0,3,11,18,29,1,1,1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1,替比夫定HBeAg阳性*,替比夫定HBeAg阴性*,*注：图中替比夫定的数据仅检测了有病毒学反弹的患者-基因型耐药发生率可能更高,39,初治患者pIFN,ADV和ETV被推荐为治疗由于耐药率高，LVD和LdT不被推荐为优选治疗经治患者建议ADV和LVD联合用药治疗LVD耐药(
25、或LdT耐药)ETV可以作为LVD失效后的一个治疗选择警示:LVD耐药是产生ETV耐药前提条件伴HBV DNA可检测的肝硬化患者代偿性肝硬化 ADV和ETV被推荐选择,而LVD和LdT因高耐药率而不列为优选 在失代偿性肝硬化患者中推荐 LVD(或 LdT)+ADV,或 ETV。但LdT和 ETV尚缺乏临床资料.,2007年AASLD指南最新治疗推荐:强效抗病毒和低耐药发生的药物,Lok AS,McMahon BJ.Hepatology.2007;45:507-539.,40,药物选择顺序不同,结局不同选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者70%的患者5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒
26、药物应答率下降选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者治疗6个月最高达50%的患者原发性无应答开始时使用最有效、耐药发生率最低的药物如恩替卡韦90%达到HBV DNA 300拷贝/mL,抗病毒治疗的策略,Lai C-L,et al.Clin Inf Dis 2003;36:687696Anna Lok,Gastroenterology,2007;132:1586-1594Rich Colonno,HEPATOLOGY 2006;44:1656-1665,结 论,乙型肝炎肝硬化患者处于疾病进展的高度危险中，只有通过长期抗病毒治疗才能延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期和提高生活质量。抗病毒能力强且耐药发生低的药物对乙型肝炎肝硬化的疗效更好。,42,谢 谢！,
