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1、慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗专家共识,蚌埠医学院一附院 感染病科赵守松,慢性乙型肝炎的特殊患者,HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者；处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者；合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者；ALT2ULN的患者：ALT正常且40岁以上患者与高HBV DNA载量且ALT 在12ULN的患者。,慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗,专家共识的特点,本共识是基于目前该领域的最新成果，遵照循证医学原则编写 循证医学证据等级 Meta分析或多项随
2、机的试验结果 单项随机试验或非随机的实验研究结果 病例报道研究或专家的推荐意见,慢性乙型肝炎的特殊患者,HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者；处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者；合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者；ALT2ULN的患者：ALT正常且40岁以上患者与高HBV DNA载量且ALT 在12ULN的患者。,1.HBV相关失代偿肝硬化患者,定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者抗病毒指征：HBV DNA 高于检测下限治疗疗程：较长，终生
3、治疗药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV 不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN 需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况.,不推荐IFN用于失代偿肝硬化患者,Lok ASF.Hepatology.2009.,LdT与LAM用于失代偿肝硬化患者,目的评估替比夫定vs拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者的临床和病毒学疗效,双盲治疗,Days-35 to-4,52 周 104 周,共随访4个月,拉米夫定 100 mg+安慰剂,替比夫定600 mg+安慰剂,筛选,n=116,n=116,Preliminary analysis confidential-Data
4、on file,LdT与LAM用于失代偿肝硬化患者,195例患者治疗104周,Preliminary analysis confidential-Data on file,300copies/mL,4 log10copies/mL,p=0.615,p=0.6866,p=0.7291,p=0.4753,Ldt和拉米夫定随机、双盲对照治疗失代偿性肝硬化研究（2年的研究）,替比夫定抗病毒治疗的能力较强两组药物对肝功能的恢复相似（CTP）；104周替比夫定组存活87%；无明显的肾脏损害及乳酸中毒包括横纹肌的损害等。,南京全国重肝会.2010-5-15香港中文大学威尔斯亲王医院 陈力远,ETV与ADV用
5、于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD.Poster 048,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD.Poster 048,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD.Poster 048,2.原发性肝癌患者,HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案抗病毒治疗首选为IFNIFN-既可抗病毒又可以达到抗肿瘤的效果，可延迟肿瘤复发，延长患者的中位生存期。不能耐受患者选择NALAM、ADV、ETV与LdT等核苷（酸）类似物,2.原发性肝癌患者,Breitenstei
6、n S,et al.Br J Surg.2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝细胞癌患者采用治愈性治疗,P0.001,2年病死率比较（29.6%45.0%）,2.原发性肝癌患者,Breitenstein S,et al.Br J Surg.2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治疗,P=0.013,肿瘤复发率比较（57.9%65.8%）,2.原发性肝癌患者,对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化疗导致HBV DNA的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给予核苷（酸）类似物预防性治疗晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN-禁忌证的患者，给予动脉灌注
7、化疗联合IFN-治疗可使患者受益，延长患者的生存期,3.儿童患者,FDA推荐治疗：普通IFN-（2-17岁）、LAM（2-17岁）与ADV（12-17岁）IFN-推荐剂量为每周3次，每次6 MIU/m2体表面积，最大可达每次10 MIU/m2体表面积 LAM推荐剂量为3 mg/（kgd），最大剂量为100 mg/d ADV治疗年龄12-17岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同,IFN治疗儿童肝炎患者,张鸿飞.临床肝胆病杂志.2004,3.儿童患者-LAM,入选标准:1.HBsAg阳性6个月 2.HBeAg（+），抗HBe（-）3.ALT1.3 ULN 4.HBV DNA 0.7meq/ml
8、,Jonas MM,et al.N Engl J Med.2002,3.儿童患者-LAM,疗效指标：1.主要疗效指标：病毒学应答：HBV DNA低于检测下限并HBeAg（-）2.次要疗效指标：HBeAg血清学转换，HBV DNA低于检测下限，ALT复常,Jonas MM,et al.N Engl J Med.2002,3.儿童患者-LAM,Jonas MM,et al.N Engl J Med.2002,治疗13年LAM耐药率分别为19%、49%与64%,3.儿童患者-ADV,1.入组：age:2-18.HBsAg（+），HBeAg（+），HBV DNA 5 log,ALT 1.5ULN,肌酐
9、清除率 80ml/min.2.设计：安慰剂对照 27岁：0.3mg/kg/d 712岁：0.25mg/kg/d 双盲治疗48周 1218岁：10mg/d3.疗效指标：主要疗效指标：HBV DNA 3log 并ALT复常.,Maureen MJ,et al.Hepatology.2008,3.儿童患者-ADV,RCT研究，173例患者达到主要治疗终点患者比率,Maureen MJ,et al.Hepatology.2008,4.妊娠患者,应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前6个月），处于孕期的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗要考虑抗病毒药物的妊娠安全性这一难题 意外妊娠患者的抗病毒治疗：抗病毒治
10、疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施 IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。LAM:患者充分沟通下，继续应用 LdT：继续抗病毒治疗 ADV、ETV：换用LAM或LdT,Tran TT,et al.Cleve Clin J Med,2009,4.妊娠患者,Antiretroviral Pregnancy Registry母亲妊娠前三个月应用LAM出生的婴儿2784例：3.1%出生缺陷率 与正常人群无差异母亲妊娠期间应用替诺福韦酯（往往同时应用其他抗病毒药物）出生的婴儿800例：未见先天发育异常发生率增加.ADV、ETV与LdT证据有限,拉米夫定治疗孕妇中
11、的出生缺陷率与一般人群相似,Fontana RJ.Hepatology.2009;49(5 Suppl):S185-95,4.妊娠患者,妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗：1.对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。2.对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此类患者可考虑应用LAM进行抗病毒治疗。,4.妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断,1.妊娠患者血清HBV DNA载量是关键。2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率：主要证据来源于
12、LAM与LdT,4.妊娠患者-LAM用于垂直传播阻断,1.入组：孕龄2630周，HBsAg+，HBV DNA1000MEq/ml(1Meq/ml6log 拷贝/ml)2.试验设计：组1.孕30周至分娩后4周 LAM+HBIG+Vaccine（56例）组2.孕30周至分娩后4周 安慰剂+HBIG+Vaccine（59例）组3.孕30周至分娩后4周 LAM+Vaccine（26例）3.主要治疗终点：婴儿52周HBsAg情况,Wu XM,et al.J Viral Hepat.2009,4.妊娠患者-LAM用于垂直传播阻断,Wu XM,et al.J Viral Hepat.2009,4.妊娠患者-
13、LdT用于垂直传播阻断,入选：HBsAg+，HBV DNA 7log 拷贝/ml.入组：LdT组：孕28-32周至分娩后4周LdT+HBIG+Vaccine（31例）未用药组：HBIG+Vaccine（30例）主要疗效指标：7月龄HBsAg阳性率,张丽菊,等.中华肝脏病杂志.2009.,4.妊娠患者-LdT用于垂直传播阻断,张丽菊,等.中华肝脏病杂志.2009.,4.妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断,1.妊娠患者血清HBV DNA含量是关键2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率：主要证据来源于LAM与LdT4.妊娠结束后的后
14、续治疗-监测、停药,4.妊娠相关HBV感染,男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育下一代。对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。,5.合并HCV/HIV感染患者,合并HCV感染：1.合并HCV感染可加重患者病情 2.HCV与HBV感染的相互作用 3.共感染抗病毒治疗时机与方案的选择 4.注意抗病毒过程中的监测,5.合并HCV感染患者,注意避免IFN与LdT的联合。,5.合并HIV感染患者,HIV共感染可增加患者HBV DNA
15、载量，降低自发性HBeAg血清学转换，加重肝脏病变、增加肝脏相关病死率。患者抗HBV治疗需要结合患者HAART治疗情况：1.如患者需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗 方案中兼顾抗HBV药物：TDF、LAM、恩曲他滨 2.如患者暂时不需HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择 ADV、LdT与IFN-；3.由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险，对于此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗,5.合并HIV感染患者,Mcmahon MA.NEJM.2007,6.接受免疫抑制剂或细胞毒药物患者,HBsAg阳性患者，应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或治疗后，20
16、%50%可发生HBV DNA载量升高，部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等对于HBsAg携带者：在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前24周均应用核苷（酸）类似物预防治疗。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物，如LAM、LdT与ETV。因IFN-具有骨髓抑制作用，不建议用于此类患者的预防治疗,6.接受免疫抑制剂或细胞毒药物患者,如：基线 HBV DNA5 log10拷贝/ml：化疗结束后6个月停药。HBV DNA5 log10拷贝/ml：继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准HBsAg阴性，抗-HBc阳性患者密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量等,7.合并肾脏疾病的治疗
17、,慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况：HBV相关肾脏损害，主要为HBV相关肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒治疗问题；合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题。,7.合并肾脏疾病的治疗,抗病毒治疗是HBV-AG治疗的关键多项临床研究报道，LAM治疗HBV-AG，随着HBV DNA抑制、HBeAg清除，患者肾脏疾病亦可明显缓解ADV临床试验表明，该药物可在部分患者出现血肌酐水平升高，因此应慎重选择ADV用于HBV-AG患者治疗 LdT与ETV尚缺乏相应临床证据。,7
18、.合并肾脏疾病的治疗,核苷（酸）类似物治疗HBV-AG患者的指征为确诊的HBV-AG患者HBV DNA可检出患者目前关于核苷（酸）类似物用于HBV-AG患者治疗的疗程尚无统一意见尚无确切证据表明普通IFN-治疗HBV-AG的疗效，Peg-IFN治疗HBV-AG尚缺乏证据。,小结,1.HBV相关肝硬化人群 HBV DNA阳性；不建议IFN；注意耐药检测、肾功能、乳酸酸中毒、CK等监测.2.HBV相关肝细胞癌患者:建议IFN治疗，显著降低死亡率与复发率3.儿童患者：IFN，可慎用LAM+ADV，LAM剂量控制，ADV在12-17岁.4.妊娠患者：抗病毒过程中意外妊娠的处理 妊娠过程中肝炎发作 HBV母婴传播阻断 男性患者生育下一代的问题5.合并HCV或HIV感染的治疗6.应用免疫抑制剂或细胞毒药物患者的治疗,谢 谢！,
