《乳腺癌AI-07-9-8-王阁.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乳腺癌AI-07-9-8-王阁.ppt（72页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、抗芳香化酶药物都一样么?,王 阁,前言内分泌治疗,乳癌治疗的现代理念,手术 保乳 保腋窝 保卵巢放疗 腋窝LN IMRT 最佳的治疗时机 晚期解救-早期辅助有病治疗-无病预防选择性靶向治疗内分泌治疗选择性化疗药物（靶向酶）分子靶向（Her-2 p53 bcl-2 VEGF.）,乳腺癌的化疗、内分泌治疗选择,二者均有效,总体效果相当(RR30-60%)关键是病人的选择内分泌治疗毒副作用轻内分泌治疗一般缓解期长,易于长期巩固治疗甲(地)孕酮有改善生存质量的作用化疗困难者可优先考虑内分泌治疗化疗无效可改内分泌治疗再无效改化疗,乳腺癌的内分泌治疗原则,绝经前:减少和消除卵巢产生的雌激素-手术(卵巢切除
2、)-放疗-药物治疗 注:手术和放疗因其不可逆的卵巢功能抑制和副作用而应用受到限制绝经后：减少或竞争肾上腺（脂肪、肌肉）来源的雌激素-抗雌激素制剂-芳香化酶抑制剂/灭活剂-促黄体激素释放激素类似物,乳腺癌内分泌治疗的作用,辅助治疗：术后辅助治疗 术前新辅助治疗 减少复发率提高生存率姑息治疗：晚期复发转移治疗 减轻症状提高生存质量,芳香化酶抑制剂作为辅助治疗的依据,在晚期乳腺癌内分泌治疗中芳香化酶抑制剂优势 二线治疗优于孕酮类 一线治疗优于TAM用药方便每日1次，患者依从性好与其它内分泌治疗相比利益/风险,（绝经前患者的内分泌治疗）,TMA仍是辅助内分泌治疗的标准药物在TAM禁忌时，（卵巢OFS是
3、一合理的选择对与非常年轻患者，TAM联合OFS是一选择对TAM禁忌时，AI联合GnRH也是一选择怀孕患者不应TAM，TAM有致畸作用先化疗OFS,St.Gallen 2005早期乳腺癌辅助治疗共识,（绝经后患者的内分泌治疗）,单用5年的AI（来曲唑，阿那曲唑）2-3年的TAM序贯AI 5年（依西美坦，阿那曲唑）5年的TAM序贯AI 5年（来曲唑）对于骨骼肌肉和/心血管疾病危险的低危患者应TAM目前先化疗AI,St.Gallen 2005早期乳腺癌辅助治疗共识,乳腺癌,术后5年内 约30%的病人肿瘤复发和转移,首次复发部位,部位 百分比 中位生存期 骨 30 2年 肺 20 1.52年 胸膜 1
4、0 约1年 肝 10 6个月 局部 530 2年 脑 少见 34个月,晚期乳腺癌内分泌治疗新策略一线内分泌治疗,绝经前：TAM卵巢去势(手术、放疗和药物去势)的疗效优于单用疗效绝经后：芳香化酶抑制剂、TAM、孕激素,晚期乳腺癌内分泌治疗新策略二线内分泌治疗,对TAM耐药的病人，芳香化酶抑制剂应作为标准治疗一线使用芳香化酶抑制剂治疗进展者，二线治疗可使用TAM孕激素：特别适用于一般状况较差的患者,乳腺癌内分泌治疗靶点,LHRH(下丘脑）,脑垂体,雌激素孕激素,卵巢,LHRH 受体,促性腺激素(FSH+LH),肾上腺、肝脏等,雄激素,芳香化酶,ER,负反馈,乳腺,内分泌治疗常用药物,雌激素 乙烯雌
5、酚孕激素 甲地孕酮，甲孕酮黄体生成素释放激素类似物 戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林抗雌激素 他莫昔芬，托瑞米芬，曲洛昔芬，Raloxifene芳香化酶抑制剂 氨鲁米特，兰他隆，来曲唑，阿那曲唑，依西美坦，Atamestane，Vorozole雄激素类 丙酸睾丸酮,第一代第二代第三代,三代抗芳香化酶制剂,非甾体类抑制剂氨鲁米特法曲唑阿那曲唑来曲唑,甾体类灭活剂睾内酯福美司坦阿诺新,AI的相同点,AI治疗“严格”适应证,“绝经”,“ER/PR”,绝经状态的判定,年龄60岁者属于自然绝经年龄 1年者化疗后停经2-3年者可以视为绝经化疗后停经 6月者（FSH、LH、E2检测）双卵巢去势者,乳腺癌激素受体
6、,内分泌治疗无交叉耐药,内分泌治疗较化疗易耐受病人有好处,长期稳定,提高生存质量内分泌治疗药物之间无交叉耐药,尚需进一步探讨其生物学机制,AI的“不”相同点,所有的AI都一样么?,直接比较：来曲唑 vs.阿那曲唑 依西美坦 vs.阿那曲唑 间接比较:(试验之间的比较）晚期乳腺癌的一线治疗新辅助治疗辅助治疗,不同芳香化酶抑制剂的结构,雄烯二酮,甾体类灭活剂,雄激素底物,非甾体类抑制剂,O,CH2,O,依西美坦,O,O,C,CH3,CH3,H3C,H3C,C,N,C,N,N,N,N,N,N,N,N,C,N,来曲唑,阿那曲唑,Aromasin package insert.1999;Brueggem
7、eier.Breast Cancer Res Treat.2002;72:177-185.;Femara package insert 2001;Arimidex package insert 2000.,作用机理:抑制剂 VS 灭活剂,雄激素,芳香化酶抑制剂(eg,阿那曲唑、来曲唑),芳香化酶,芳香化酶灭活剂(eg,依西美坦),Geisler et al.Clin Cancer Res.1998;4:2089-93.,不同类型抗芳香化酶制剂作用机制差异,甾体类（阿诺新）结合于芳香化酶的底物作用位点结合为不可逆性芳香化酶水平降低,非甾体类（阿那曲唑,来曲唑）结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位结合为
8、可逆性芳香化酶水平增高,Brueggemeier.Breast Cancer Res Treat.1994;30:31-42;Miller.Endocrine-Related Cancer.1999;6:187-195;Brodie et al.Steroids.1981;38:693-702;Harada et al.Endocrine-Related Cancer.1999;6:211-218.,芳香化酶抑制剂的药代动力学,Cmax=最大浓度;Tmax=血药浓度达峰时间;AUC=曲线下面积;t1/2=半衰期.Jannuzzo et al.Eur J Cancer.1999;35(suppl
9、 4):Abstract 1184;Pfister et al.Biopharm Drug Dispos.2001;22:191;Smith et al.J Clin Oncol.2005;23:5108;Spinelli et al.Eur J Cancer.1999;35(suppl 4):Abstract 1185;Yates et al.Br J Cancer.1996;73:543.,体外实验中对芳香化酶活性的抑制能力,强度增强,Bhatnagar et al.J Steroid Biochem Mol Biol.2001;76:199.Bhatnagar et al.In:Pasq
10、ualini and Katzenellenbogen,eds.Hormone-Dependent Cancer.1996,p 155.,P039:AI的临床研究,6,血样,转移性乳腺癌随机分组,交叉,阿那曲唑,阿那曲唑,双盲,随机,交叉对比试验,12,0,来曲唑,n=6,n=6,周,Geisler et al.J Clin Oncol.2002;20:751.,来曲唑,阿那曲唑,来曲唑,阿那曲唑,P039:对体内总芳香化酶的抑制能力,阿那曲唑 vs 来曲唑,P=0.0022,92,94,96,98,100,交叉 1,92,94,96,98,100,交叉 2,抑制%,抑制程度增加,Geisle
11、r et al.J Clin Oncol.2002;20:751.,来曲唑,阿那曲唑和来曲唑对血浆雌激素水平的影响,*采用新型，高选择性的放射免疫测定法得出的结论;曾经在第八届国际芳香华酶会议发表;September 18-20,2006;Baltimore,Md.Abstract v8.Geisler J et al.J Clin Oncol.2002;20:751-757.Geisler J.Presented at:SABCS 2006,San Antonio,Tex.Abstract 103.,雌二醇,雌酮,硫酸雌酮,阿那曲唑来曲唑阿那曲唑*来曲唑*,P=0.109,P=0.004,P
12、=0.019,*P=0.018,*P=0.003,*P=0.003,预处理水平(%),20,15,10,5,0,乳腺癌组织中残余雌激素含量阿那曲唑 vs.来曲唑,*Geisler J et al.Clin Cancer Res.2001;7:1230-1236.Geisler J et al.J Clin Oncol.2002;20:751-757.Geisler J.Presented at:SABCS 2006,San Antonio,Tex.Abstract 103.,来曲唑对雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐的抑制能力强于阿那曲唑,ASCO 2006#552 同阿那曲唑相比,来曲唑可以更全面地抑
13、制绝经后乳腺癌患者的血浆雌二醇(E2)水平J.Michael Dixon,et al,目的 通过一个大规模的试验来研究同阿那曲唑1mg相比,是否来曲唑2.5mg可以更强有力地抑制E2水平,如果是的话,是哪类患者群中?,54名绝经后受体阳性的浸润性乳腺癌患者被随机分为两组,分别接受12 周的来曲唑治疗,然后12周阿那曲唑治疗(L A),或12 周的阿那曲唑治疗,然后12周来曲唑治疗(A L)E2的检测采用高敏的放射免疫法测定,检测的标准低限是 3 pmol/L.低于低限的检测值通过外推法估算,ALIQUOT 试验设计,Update of Dixon et al.J Clin Oncol.2006
14、;24(18S):15s.Abstract 552.,12周治疗后雌二醇的检测值,Individual values for estradiol before(Pre)and after(Post)12 weeks of each drug,anastrozole(A)or letrozole(L),雌二醇(pmol/L),0.1,1,10,100,阿那曲唑来曲唑,来曲唑阿那曲唑,治疗前,阿那曲唑治疗12周后,换来曲唑治疗12周后,治疗前,换阿那曲唑治疗12周后,来曲唑治疗12周后,结论,同阿那曲唑相比,来曲唑是效能更强的AI无论治疗的次序如何,同阿那曲唑相比,54名患者中的53名经来曲唑治疗
15、后,其E2水平更低.同阿那曲唑相比,来曲唑进一步降低E2水平42%.,同阿那曲唑相比,来曲唑可以降低E2水平更低,这或许可以解释来曲唑的临床疗效强于阿那曲唑.FACE研究正在验证这个假设,FEM-INT-01：来曲唑和阿那曲唑作为转移性乳癌二线治疗的对比,绝经后他莫昔芬一线失败,随机化,来曲唑 2.5 mg od,阿那曲唑 1 mg od,TTPORRSurvival,MBC=metastatic breast cancer.Rose et al.Eur J Cancer.2003;39:2318.,N=356,N=357,随机,开放的多国多中心临床研究,来曲唑,n=356,12.3%,P=0
16、.013,20,0,10,客观有效率(%),来曲唑的有效率更高,19.1%,阿那曲唑,n=357,Rose et al.Eur J Cancer.2003;39:2318.,FEM-INT-01:客观反应率的亚组分析,来曲唑 vs.阿那曲唑(FEM-INT-01):其他研究终点,TTF=time to failure;OS=overall survival.Rose et al.Eur J Cancer.2003;39:2318.,间接对比,晚期一线 新辅助治疗 辅助治疗,AI vs.TAM 做为晚期乳腺癌一线治疗的临床研究比较,患者数目客观有效率(%)临床受益率(%)TTP(mo)TTF(m
17、o)总生存期(mo),来曲唑（弗隆）3,907 32 vs 21*50 vs 38*9.4 vs 6.0*9.0 vs 5.7*34 vs 30 2 Yr Survival*未交叉病人组*（35 vs.20）,阿那曲唑1,（北美）35321 vs 1759 vs 46*11.1 vs 5.6*7.6 vs 5.433 vs 32,阿那曲唑2,（欧洲）66832.9 vs 32.656.2 vs 55.58.2 vs 8.36.2 vs 6.038 vs 42,1Nabholtz et al.J Clin Oncol.2000;18:3758.2 Bonneterre et al.J Clin
18、Oncol.2000;18:3748.3Mouridsen et al.J Clin Oncol.2001;19:2596 and SABCS 2001 presentation for Survival.4 Paridaens et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2000;19:83A.Abstract 316.,*Statistically significant,依西美坦4,37146 vs 3167 vs 499.9 vs 5.8,AI在晚期乳腺癌一线治疗中的疗效,来曲唑是在所有临床终点都显示出优于TAM的统计学优势的AI阿那曲唑和依西美坦在一些临床终点显示出优于
19、TAM的统计学优势,AI vs.TAM 新辅助治疗试验,Eierman et al.Ann Oncol 2001;12:1527-32 2.Smith 23:11S,P024:ER 表达与客观反应率,患者%,Ellis et al.J Clin Oncol.2001;19:3808.,有效率%,10,20,30,40,50,60,70,他莫昔芬,来曲唑,Allred ER Score,0,0,2,3,4,5,6,7,8,7.0,56.5,21.4,7.0,2.2,3.0,1.5,1.5,AI在新辅助治疗中的疗效,来曲唑是唯一ORR显著优于TAM的AI,无论是物理检查还是乳腺超声评估来曲唑还在以
20、下方面优于TAM保乳手术的比例HER-2受体过表达的肿瘤ER受体低表达的肿瘤阿那曲唑在保乳手术的比例上优于TAM依西美坦在客观有效率和保乳手术的比例方面优于他莫昔芬，P值显示了边界的差异,AIs 辅助治疗的试验,规则随访,阿那曲唑 1 mg od+三苯氧胺的安慰剂,三苯氧胺 20 mg od+阿那曲唑的安慰剂,手术 放疗 化疗,9366 例绝经后、侵润性乳腺癌,阿那曲唑 1 mg od+三苯氧胺 20 mg od33月时中止,随机1:1:1 入组治疗5年,主要终点无病生存安全性,次要终点对侧新发乳腺癌发生率至远处转移时间总生存,初始辅助治疗:ATAC 设计,ATAC,Arimidex,Tamo
21、xifen,Alone or in Combination,ATAC Trialists Group.Lancet 2005,初始辅助治疗:BIG 1-98 设计,三苯氧胺,随机入组,来曲唑,三苯氧胺,来曲唑,三苯氧胺,来曲唑,0,2,5,8028 例绝经后妇女、ER+;中位年龄61岁;52%淋巴结-;63%肿瘤直径 2 cm,时间(年),1,3,4,BIG,Breast International GroupER,oestrogen receptor,Coates AS et al.J Clin Oncol 2007,终点定义的差异:ATAC vs BIG 1-98,无病生存的定义不同新发的
22、非乳腺的原发肿瘤未计入 ATAC新发的非乳腺的原发肿瘤计入 BIG 1-98 至复发时间的可比性最高尽管对侧导管内原位（DCIS）癌计入ATAC，而BIG 1-98未计入,ATAC Trialists Group.Lancet 2005Coates AS et al.J Clin Oncol 2007,DCIS,ductal carcinoma in situ,BIG 1-98 的疗效总结,来曲唑治疗显著提高无病生存率19%(P=0.003)来曲唑显著降低远处转移的风险27%(P=0.001)来曲唑对高危病人受益更多-降低接受过化疗的病人的复发风险30%-降低淋巴结阳性病人的复发风险29%来曲
23、唑在首次核心分析中,可以显著降低远处转移风险27%(p=0.001)来曲唑在首次核心分析中,可以提高总生存率14%,显示出很好的改善生存的趋势,BIG 1-98 vs.ATAC 的试验设计,尽管不同试验之间的比较是有争议的，也是困难的，但某些发现将为进一步的临床研究提供参考BIG1-98 和 ATAC试验是辅助治疗非常有价值的循证医学证据在两个试验中的对照药物都是他莫昔芬BIG 1-98 试验首次核心分析的目的与ATAC 相同，都是初始应用AI 5年,1.Update of Thrlimann et al.J Clin Oncol.2005;23:6S.Abstract 511.2.Baum
24、et al.Lancet.2002;359:2131.,BIG 1-98 与 ATAC 的比较,BIG 1-98 vs.ATAC:All End Points,TAM 更好,Hazard ratio(LET:TAM),无病生存率,总生存率,无远处转移生存率,至乳腺癌复发时间,无病生存（除外重复癌）,0.81,0.86,0.73,0.79,0.73,至远处转移时间,0.72,AI 更好,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HR=hormone receptor.1.Howell et al.Lancet.2005;365:60.2.Baum et al.Lancet.2002;359:2
25、131.3.Arimidex PI,2005.Update of Thrlimann et al.J Clin Oncol.2005;23:6S.Abstract 511.,0.93,BIG1-98 26 mo3,BIG 1-98 vs.ATAC:DFS 的亚组分析,N=node.1.Update of Thrlimann et al.J Clin Oncol.2005;23:6S.Abstract 511.2.Update of Howell.Breast Cancer Res Treat.2004;88(suppl 1):S7.Abstract 1.3.Arimidex PI,2005.,
26、HR(AI:T),AI 更好,TAM 更好,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,淋巴结+(n=3311),淋巴结(n=4174),淋巴结+(n=2137),淋巴结(n=3791),BIG 1-98 25.8 mo1,ATAC 68 mo 2,3,辅助化疗（n=2024),无辅助化疗(n=5986),辅助化疗(n=1345),无辅助化疗(n=6241),随机、开放的多中心 Phase IIIB期临床研究来曲唑vs 阿那曲唑做为绝经后受体阳性、淋巴结阳性的早期乳腺癌的辅助治疗Femara vs.Anatrozole Clinical Evaluation,头对头比较:FACE trial,
27、主要终点:无病生存率次要终点:安全性总生存率至远处转移时间至对侧乳腺癌时间,辅助治疗ER+and/or PgR+绝经后腋结阳性,阿那曲唑 1 mg/day,随机化,来曲唑 2.5 mg/day,按淋巴结数目分层（1-3，4-9，10）按HER-2受体状况分层,FACE Trial:全球多中心临床研究,全球250个中心，4000病人入组,指导委员会,Kathy PritchardIan SmithHenning MouridsenDino AmadoriWalter JonatAlain MonnierMasakasu ToiRick DeBoer,Scott BurrisDenise Yard
28、leyJoyce OShaughnessySharon JamesonKristi McIntyre,IDMCMartine PiccartJohn ForbesHope Rugo,AI中谁“最好”？,选用何种芳香化酶抑制剂?,“尚不知晓在临床实践中现有的三种芳香化酶抑制剂是否可以互换.总的来说，专家组推荐具有更贴近病人实际情况的临床数据的芳香化酶抑制剂”-这三种芳香化酶抑制剂是不同的，尤其表现在安全性数据上，所以各药的数据不可互相通用,Winer E et al.J Clin Oncol 2005;23:619-629,弗隆是唯一证明在乳腺癌治疗各阶段均疗效卓越的芳香化酶抑制剂,一线P025
29、,初始辅助 BIG1-98,早期乳癌辅助治疗,晚期乳癌解救治疗,二线AG,新辅助P024,后续强化MA17,序贯辅助 BIG1-98,手术,术前治疗,AI的不足,安全性使用期限价格适应症范围,临床常用AI与TAM比较,临床上如何选择？,三苯氧胺辅助治疗的共识,可改善绝经前后受体阳性患者的DFS和OS用药5年优于2年，但10年不优于5年增加了子宫内膜癌的发生率仍为内分泌治疗的“金标准”?,复发转移高危乳腺癌,原发肿瘤5CM腋窝LN4个HER(+)-(+),TAM副作用,AIs,“早期，序贯，一线”,AIs is Superior to Tamoxifenas First-line Therapy for Advanced Breast Cancer,芳香化酶抑制剂取代三苯氧胺成为标准的一线内分泌治疗,小 结,受体阳性绝经后乳腺癌患者的辅助治疗应该包括AI由于他们的安全性数据是不尽相同的，所以AI是不同的,而且临床试验数据不能简单替换起始应用AI是阻止最初5年复发的最好治疗方式,尤其对于高危的患者23年TAM后换用AI优于继续5年TAM 5年TAM后延续辅助治疗(来曲唑)优于没有后续治疗没有数据直接比较换药来曲唑 vs 瑞宁得(FACE研究的中期功效分析将在2008年San Antonio上公布),Growing Waiting,来曲唑,瑞宁得,
