过渡金属催化的(杂)芳烃 CHCH 交叉氧化.doc

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1、精品论文过渡金属催化的(杂)芳烃 C-H/C-H 交叉氧化偶联反应进展秦绪荣，兰静波，王镇，游劲松5（四川大学化学学院，四川大学绿色化学与技术教育部重点实验室，成都，610064）摘要：过渡金属催化的（杂）芳烃与（杂）芳烃之间的氧化 CH/CH 交叉偶联反应已成为构筑联（杂）芳基骨架的重要策略。近年来，许多令人瞩目的研究成果不断涌现，其反应 类型主要可以分为未活化芳烃间的交叉脱氢偶联反应、未活化芳烃与杂芳烃的交叉脱氢偶联 反应以及杂芳烃与杂芳烃之间的交叉脱氢偶联反应三种类型。本文主要综述了这三类反应的10最新研究进展，介绍了各类反应的特点、优势及在合成中的应用。 关键词：金属有机化学；交叉脱氢

2、偶联反应；过渡金属催化；（杂）芳烃 中图分类号：O621.3Recent developments of transition metal-catalyzed oxidative15CH/CH cross-coupling of two (hetero)arenesXurong Qin, Jingbo Lan, Zhen Wang, Jingsong You(Key Laboratory of Green Chemistry and Technology of Ministry of Education, College ofChemistry, Sichuan University, Che

3、ngdu, P R China. 610064)Abstract: Transition metal-catalyzed oxidative CH/CH cross-coupling between two (hetero)arenes20is one of the most attractive approaches to bi(hetero)aryls. In recent years, a number of successful examples of the dehydrogenative coupling between two simple arenes, between a h

4、eteroarene and an arene, and between two heteroarenes have been reported. The current review focus specifically on the recent development and detailed analysis on the versatility and practicality of these transformations ofcross-dehydrogenative coupling between two (hetero)arenes.25Key words: organo

5、metallic chemistry; cross-dehydrogenative coupling; transition metal-catalyzed; (hetero)arene0引言联（杂）芳基骨架是药物、染料、天然产物及材料领域的重要结构单元（图 1），因此30发展高效、简洁的构筑方法来构筑这类结构引起了有机化学家的广泛关注。在过去的一个多 世纪中，有机合成化学家们一直致力于寻找高效简便的芳烃偶联方法1-4，到 20 世纪 60 年 代后，过渡金属催化的（杂）芳基卤代物、类卤代物和（杂）芳基金属试剂（芳基硼、芳基 锡、芳基硅、芳基锌、芳基镁等）之间的传统偶联反应产生了新的飞跃（图

6、2），但是这些 参与偶联的底物需要用卤素或金属试剂预先活化（功能化）。对于许多（杂）芳烃的而言，35其预活化过程不仅需要多步合成，由此还会产生来自试剂、溶剂、纯化等过程带来的大量废 物。这些预活化组分的合成本身也是一个难题，而且一些（杂）芳基金属试剂自身的不稳定 性，给大规模生产、储藏带来了麻烦，因此在一定程度上限制了这些方法的应用。基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20090181110045）；国家自然科学基金（20972102，21172155）作者简介：秦绪荣（1986 年-），男，博士研究生，有机合成及功能材料化学通信联系人：游劲松（1968 年-），男，教授，博士生导师，有

7、机合成及功能材料化学. E-mail: jsyou- 19 -O EtOFelbinacNOO SunscreensNN2Cl-ParsquateOHNn-Bu NNNNH NNSF OOHNHON HLosartanCamalexinERB-041图 1 广泛存在于药物、天然产物等诸多领域中的（杂）芳基化（杂）芳基骨架40Scheme 1 Selected medicinal and natural molecules containing biheteroaryls1963 年，Kleiman 和 Dubeck 报道了 Cp2Ni 可以将偶氮苯的芳烃 CH 键直接断裂5，无 疑为有机合成化

8、学打开新的篇章。随后几十年，把（杂）芳烃 Csp2H 键视作“普通功能团”， 通过其中一个（杂）芳烃 CH 键活化直接铸造 Csp2Csp2 键的合成策略受到了更多的关注，45涌现出了许多令人激动的结果6-12（图 2b）。随着（杂）芳烃 CH 键活化研究的不断发展， 人们把目光集中到了更绿色、更经济的双 CH 键活化，不再需要对参与偶联的组分进行预 活化过程，直接进行 CH/CH 氧化偶联构筑联（杂）芳环结构13-15（图 2c），大量的研究 证明双 CH 键活化策略构筑联（杂）芳烃化合物是行之有效的，而且从原子经济性、环境 影响以及成本方面考虑甚至超越了传统偶联方式。如果氧气或空气可以直接

9、作为氧化剂代替50金属氧化剂，则这一过程将更加符合绿色化学发展需求。但是，（杂）芳烃要实现 CH/CH 的交叉偶联反应，必须抑制其自偶联反应，同时需要解决金属催化剂连续选择性活化两个不 同偶联组分的问题。近年来，一些突破性进展如雨后春笋般涌现，本文主要从（1）未活化 芳烃之间的交叉脱氢偶联反应，（2）未活化芳烃与芳杂烃的交叉脱氢偶联反应，（3）杂芳 烃与芳杂烃之间的交叉脱氢偶联反应三种反应类型综述近年来过渡金属催化的(杂)芳烃与55(杂)芳烃脱氢偶联反应研究进展。PrefunctionAr HAr M M = B, Sn, Si, Zn, Mg etc.a)Ar HAr X X= Cl, Br

10、, I, OTf, OTs,OMs etc.Couplingtransition metal catalystAr Arb) Ar HX= Cl, Br, I, OTf, OTs, OMs etc. Ar HAr Xortransition metal catalystAr ArM = B, Sn, Si, Zn, Mg etc. Ar Mc) 更绿色、更经济的构筑方式Ar HAr Htransition metal catalystAr Ar图 2 过渡金属促进的偶联反应的演变Scheme 2 Evolution of transition metal-catalyzed cross-cou

11、pling reactions601未活化芳烃间的交叉脱氢偶联反应1.1 未活化简单芳烃之间的交叉脱氢偶联2006 年，Lu 课题组在这一领域做了初步的尝试，通过调节芳烃和三氟醋酸（TFA）的 浓度在室温下实现了富电芳烃与芳烃间的脱氢交叉偶联16。作者选用了反应活性较高的萘 与过量的各种富电芳烃或缺电芳烃反应，通过降低 TFA 的用量以及调节萘和另一反应底物65的相对浓度，有效抑制了萘的自偶联，实现了其交叉偶联反应（图 3）。但其交叉偶联的产 率较低，最高只能获得 50%的收率。作者同时指出两个反应底物的反应活性相差不大或 TFA 浓度太高时，容易发生自偶联反应。5 mol% Pd(OAc)2

12、+RR K2S2O8, TFA, r.t.,24 hR = H, CH3, Cl, OMe11 - 50%图 3 钯催化萘和各种取代芳烃交叉偶联反应70Scheme 3 Pd(II)-catalyzed oxidative cross-coupling of naphthalene with various arenes作者提出了可能的反应机理（图 4），他们认为 Pd(II)先与浓度较高的相对惰性的芳烃发生亲电取代反应形成芳基钯中间体，然后芳基钯中间体再与另一浓度较低的活性较高的芳 烃发生 CH 键活化，从而实现了交叉偶联反应。第一步的亲电取代过程是整个反应的决速75步骤。Concentra

13、tionArH ArHActivity of electrophilic substitutionArH ArHPd(II)L2 ArH (i)ArPd(II)L ArH (ii)ArPd(II)Ar reductiveO, HL(iv)(iii)eliminationL= CF3CO2-Pd(0) + ArAr图 4 不同芳烃间交叉偶联的可能的反应机理Scheme 4 Possible mechanism of cross-coupling reactions of two arenes802011 年，Lu 课题组对该反应进行了进一步探索，成功实现了缺电芳烃之间的交叉偶联17，如图 5 所

14、示，此方法的关键是调节芳烃和控制三氟乙酸的用量来加快反应速率和提高 反应的选择性。CO2EtEWG10 mol% Pd(OAc)210 equiv TFA1.0 equiv K2S2O890 oC, 40 hCO2EtEWGCO2EtNO2CO2EtCF3O2NO2NClNO255%, m/p = 4.4/156%, m/p = 3.5/1图 5 钯催化缺电芳烃之间的交叉偶联59%85Scheme 5 Pd(II)-catalyzed oxidative cross-coupling of two electron-deficient arenes多氟苯衍生物在药物化学、材料化学中广泛存在，以

15、多氟苯为反应底物的研究近年来引起了科学家的广泛兴趣。2010 年，Su 课题组报道了钯催化的多氟苯衍生物与简单芳烃之间的交叉脱氢偶联18，他们使用 10 mol% Pd(OAc)2 作为催化剂，2.0 当量的 Cu(OAc)2 作为氧90化剂，0.75 当量的碳酸钠作为碱，1.5 当量的特戊酸作为添加剂，DMA 作为共溶剂，如图 6所示，带有吸电基、供电基、烯基、酯基和氨基的多氟苯衍生物均能与苯发生偶联，收率在42%86%之间。在尝试其它有取代基的简单芳烃时，作者发现存在选择性不佳的问题，当 有一个取代基时，间位产物比对位产物多，比例在 2.4:1 到 3.0:1 之间，收率在 33%71%之

16、 间。R10 mol% Pd(OAc)2, 2.0 equiv Cu(OAc)2 RPolyfluoroareneH ArF0.75 equiv Na2CO3, 1.5 equiv PivOHDMA, 110 oC, 24 hFFF FPh OMeFFF PhFFF MeONO2FF9583%FF74%FF62% (m:p = 3:1)FF33% (m:p = 2.4:1)100图 6 Pd(OAc)2 催化多氟苯衍生物与简单芳烃之间的交叉偶联Scheme 6 Pd(OAc)2-catalyzed oxidative CH/CH cross-coupling of polyfluoroaren

17、es with simple arenes1.2带有导向基团的未活化芳烃与未活化简单芳烃的交叉脱氢偶联2007 年，You 课题组报道了化学计量的 Pd(OAc)2 促进带有噁唑啉环导向基的手性二茂 铁衍生物与未活化的简单芳烃反应19，主要获得邻位单芳基化产物，然而单芳基化的区域 选择性并不理想。同时，作者尝试使用催化量的 Pd(OAc)2 来促进该偶联反应的发生，但是 催化效率并不理想（图 7）。O10 mol% Pd(OAc)22.0 equiv Cu(OAc)2NFe2.3 equiv K2CO3120 oCONFe R+RON Fe RR = phenyl4%39%105R = 2-b

18、enzofuryl17%6%图 7 Pd(OAc)2 催化的二茂铁与简单芳烃之间的 CH/CH 的氧化交叉偶联Scheme 6 Pd(OAc)2-catalyzed oxidative CH/CH cross-coupling of ferrocenyl oxazolines with arenes1102007 年，Sanford 课题组在这一领域获得了突破性进展，他们利用苯并h喹啉氮原子的定位能力选择性在苯并h喹啉 C-10 位发生 CH/CH 氧化交叉偶联20。在最初的尝试中作 者将苯并h喹啉和 Pd(OAc)2 形成的环钯配合物 150 oC 下直接与苯反应，然而并不能获得目 标产物，

19、如果加入 2.0 当量的对苯二醌作添加剂后，能够以 77%的产率获得目标产物（图 8）。150 oCNAcOPd+2benzoquinoneN2 equivPh130 oC图 8 苯并h喹啉环钯配合物与苯的直接交叉脱氢偶联反应Scheme 8 Stoichiometric reactions between cyclopalladated benzohquinoline (Bzq) complex with benzene.115作者在进一步研究发现用 10 mol% Pd(OAc)2 作为催化剂，2.0 当量 Ag2CO3 作为氧化剂，0.5 当量对苯二醌和 4.0 当量二甲亚砜作为添加剂，

20、能够高选择性地促进苯并h喹啉和一系 列未活化简单芳烃的交叉脱氢偶联，同时有效地抑制了两个偶联组分的自偶联（图 9）。10 mol% Pd(OAc)2H2.0 equiv Ag2CO3N+4.0 equiv DMSONR0.5 equiv BQHR65-100 equiv130 oC, 12 hHH MeOHHH5%67%MeO66%MeO69%66%ClH F ClFH HFandFHH MeOCl93%1,2,4-1,2,3- 80%, o:m:p = 1:2.6:3.3 74%49%, 1,2,4:1,2,3 = 10:1120图 9 钯催化苯并h喹啉和各种未活化简单芳烃的直接脱氢交叉偶联

21、Scheme 9 Palladium-catalyzed direct arylation of benzohquinoline with simple arenes125最后，作者对对二苯醌在反应体系中的作用进行了初步的探索。随着对二苯醌的甲基取代基数量的增加，以对甲氧基苯作为偶联试剂时反应的间、对位的选择性增加，反应产率下 降。因此，作者提出了可能的机理如图 10 所示：苯醌首先配位到苯并h喹啉和 Pd(OAc)2 形成的环钯配合物上，随后通过位阻和电子效应调节了钯金属中心对简单芳烃的 CH 键的 选择性活化，从而实现了交叉脱氢偶联。(i) D- irectedC H Activation

22、(ii) -Non-DirectedC H Activation+BQ, +Pd2+NBQ-Ar HNBQN-H+Pd L-H+Pd ArH(iv) ReoxidationAg2CO3, DMSO(iii) ReductiveElimination-BQ, -Pd0cross-couping product130图 10 苯醌促进的 CH 键先后活化机理Scheme 10 Possible mechanisms for directed CH activation两年后，作者对该反应机理进行了更加详细的研究21（图 11），更正了以前提出的机 理，作者认为形成的环钯配合物先与另一个简单芳烃 C

23、H 键形成加合物中间体，随后苯醌 配位到钯金属中心，并促进了芳烃 CH 键的断裂和随后的还原消除，最后还原消除得到交 叉偶联产物。NAc-BQ-promotedAr H activationNBQ-promoted reductive eliminationNO Ar HOAc +BQ BQ fastcross-coupingPdPdH2 Ar-AcOHPd Arproduct135140-Ar H/Pd adduct图 11 苯醌促进的还原消除机理Scheme 11 Possible mechanisms for BQ-promoted reductive elimination2008 年

24、，Shi 课题组利用易于脱除的 N-乙酰基团作为导向基，实现了 N-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉和简单芳烃之间的选择性交叉脱氢偶联22。他们以 10 mol% Pd(OAc)2 作为催化剂，14520 mol% 的 Cu(OTf)2 作为共氧化剂，1 atm 的氧气为最终氧化剂，以丙酸为共溶剂，120 oC 下 N-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉和过量的苯反应 7 h 后获得了交叉偶联产物（图 12）。进一步 对底物拓展后发现，邻位或间位双烷基化的富电的芳烃均能高区域选择性地与 N-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉发生交叉脱氢偶联，而单取代富电的芳烃则只能获得间位和对位的混合产 物。缺电

25、芳烃也能发生交叉偶联产物，不过需要增加催化剂用量。值得一提的是，作者成功 地将该催化体系与 CH/NH 氧化偶联的直接的 CN 键形成反应结合在一起，采用多步 CH活化过程构筑了带有咔唑环的 4-脱氧咔唑霉素 B，而这个产物是合成具有消炎作用的天然产 物咔唑霉素 B 的关键中间体。HON+ H 10 mol% Pd(OAc)2R20 mol% Cu(OTf)2EtCOOH, 120 oC, 7 h, O2R N AcR = H, 66%H78%H46%andHH78%,m:p = 1:1.1andHFHFPh andHPhH20 mol% Pd(OAc)2, 48%, m:p = 1:2.34

26、3%, m:p = 1:1150155160图 12 N-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉和简单芳烃的交叉脱氢偶联Scheme12 Palladium-catalyzed direct arylation of N-Ac-1,2,3,4-tetrahydroquinoline with simple arenes同年，Buchwald 课题组报道了 N-特务酰基作为导向基，选择性地控制 N-特务酰基苯胺 衍生物和未活化简单芳烃的直接 CH/CH 交叉氧化偶联23。该催化体系采用 510 mol% 的 Pd(OAc)2 作催化剂，1 atm 的氧气作氧化剂，催化量的二甲亚砜作添加剂，三氟醋酸作共

27、 溶剂。该催化体系不再采用当量或催化量的金属盐作氧化剂或共氧化剂，避免了反应后产生 大量的金属盐废物。在该催化条件下，各种邻位和（或）间位双（单）取代的 N-特务酰基 苯胺衍生物都能高效地选择性地在邻位和简单芳烃发生单芳基化反应，最高可以获得 91% 的产率。与此同时作者以 3-甲基-N-特务酰基苯胺为底物，考察了各种取代的富电的未活化 简单芳烃，并取得了不错的产率，但区域选择性一般。研究发现空间位阻对于区域选择性起 到了至关重要的作用，对于考察的所有简单芳烃底物主要都在空间位阻较小的位置发生偶 联，尤其是 1,2-二甲氧基苯(藜芦醚)获得了极好的区域选择性（图 13）。NHR1NHR1R2+

28、(MPI)5-10 mol% Pd(OAc)210-20 mol% DMSOR25.0 equiv TFA, O2R355 - 100oC, 18 hR31.0 mmol1 mLNHAcPhNHPivFPhNHPivPhMPIOMeMPICl1,2,3,4-1,2,3,5-OMe70%86%59%1,2,3,4 : 1,2,3,5 = 1 : 20, 66%165图 13 钯催化苯胺衍生物和未活化简单芳烃的直接芳基化反应Scheme 13 Palladium-catalyzed ortho arylation of anilides with simple arenes2009年，Dong课题

29、组报道了以能脱除的二甲胺基甲酰基作为酚的保护基，实现了酚羟170基邻位和简单芳烃之间交叉脱氢偶联24。该体系使用10 mol% Pd(OAc)2为催化剂，3.0当量 的过二硫酸钠为氧化剂，以三氟乙酸为共溶剂，70 oC反应。该体系不仅适用于富电的简单 芳烃，而且也适用于在已报道的反应体系中是没有效果的缺电简单芳烃（例如邻二氯苯、邻 二氟苯等。对于邻二氯苯、邻二氟苯等底物，能够以中等收率获得单芳基化产物。而对于富 电简单芳烃类底物，由于富电芳烃自偶联，导致偶联产率略有下降（图 14）。ArONMe2RO+ Ar H10 mol% Pd(OAc)25 equiv TFA3 equiv Na2S2O

30、8 RONMe2OOCONMe2ClCl2040 eq.OCONMe2F70 oC, 30-68 hMeOArOCONMe2 MeO2COCONMe2ClCl66%79%F76%44%Cl175图 14 二甲胺基甲酸苯酯和简单芳烃的直接脱氢偶联Scheme 14 Palladium-catalyzed ortho-arylation of phenylcarbamates with simple arenes180185作者对两步 CH 活化的机理进行了详细的研究（图 15）。作者认为 Pd(II)首先与二甲胺基甲酸苯酯的羰基配位形成环钯配合物，作者成功获得了三氟乙酸桥连的双钯二甲胺基甲 酸苯

31、酯配合物的单晶，单晶结构有力地支撑了第一步 CH 活化形成的环钯配合物中间体的 机理假设。同时将这样的双钯配合物与苯反应生成了目标产物，并获得了极高的产率，这个 结果进一步佐证了该理论假设。当第一步 CH 键活化完成后形成的环钯金属配合物选择性 的参与第二步未活化简单芳烃的 CH 键的活化，作者认为可能有三种过渡态参与第二步 CH 键活化：1、传统的亲电芳基取代历程（SEAr）；2、协同的金属去质子化历程（CMD）；3、 键复分解过程历程。竞争反应实验表明该反应体系中芳烃的反应活性的顺序如下：缺电的芳烃电中性的芳烃富电的芳烃，这个结果与协同的金属去质子化历程是相矛盾的， 同时动力学同位素效应

32、KIE = 3.1-3.9，说明不是 键复分解历程，因此作者认为第二步 CH 键活化过程是传统的亲电芳基取代历程。190图 15 钯催化二甲胺基甲酸苯酯与简单芳烃交叉脱氢偶联的可能机理Scheme 15 Proposed mechanisms for Pd-catalyzed oxidative arylation of phenylcarbamates2011 年，Yu 课题组报道了钯催化的苯甲酰胺衍生物与简单芳烃之间高选择性的脱氢偶联反应25，作者首次较好的解决当反应底物有多个反应位点时的选择性问题。作者使用1952001,2,4,5-四氟-3-三氟甲基苯作为酰胺的保护基，这类强吸电的保护

33、基会降低了酰胺 NH 的亲核能力。在筛选反应条件的过程中，作者发现使用 F+这类能够有效的将二价钯氧化为四价 钯的氧化剂可以得到较好的选择性，再经过对 F+类氧化剂的筛选，发现 NFSI 做氧化剂时收 率和选择性是最好的，该反应适用于包括甲基、甲氧基等供电基，也适用于氯、氟、溴、氰 基、三氟甲基等吸电的取代基，收率在 48%到 86%之间，对位与间位的选择性在 12:1 到 29:1 之间。该文章利用了四价钯比二价钯具有更强的亲电能力，而甲苯的 C4 位是最富电的，同 时位阻也是最小的，因此反应时环钯配合物优先活化了甲苯 C4 位 CH 键，这样也就实现了 高的选择性，同样的，氟苯的对位相对邻

34、位来说是缺电的，但是邻位大的位阻阻止了反应的 进行，因此，反应优先在氟苯对位进行。动力学同位素效应 KH/KD = 1, 说明这是一个亲电 钯化的反应历程。NHArO10 mol% Pd(OAc)2NHArOR1R22.0 equiv DMFR1R2HNHArOMeHAr = (4-CF3)C6F4NHArO1.5 equiv NFSI70-100 C, 24-48 hONHArNHArO85% (13:1)MeBr73% (17:1)CN MeO85% (para only)Cl63% (25:1)205210图 16 钯催化的苯甲酰胺衍生物与简单芳烃的脱氢偶联反应Scheme 16 Pd-

35、catalyzed cross-dehydrogenative coupling of benzamides with simple arenes最近，Glorius 等报道了铑催化苯甲酰胺衍生物与卤苯之间高选择性的脱氢偶联反应 26，在 Cu(OAc)2 作为氧化剂，PivOH 以及 CsOPiv 作为添加剂的条件下，可以达到 16-89% 的收率。该条件适用于包括甲基、甲氧基等供电基的芳基底物，也适用于氯、溴、三氟甲基 等吸电基的芳基底物，对位与间位的选择性在 1.5:1 到 4.7:1 之间（图 17）。这是首例 Rh 催化芳烃-芳烃之间的交叉脱氢偶联反应，但简单芳烃只适用于卤苯，作者认

36、为可能原因是 苯甲酰胺衍生物与铑金属配位后，容易与卤苯发生2 配位，此外，作者认为卤苯还可能起到氧化剂的作用。N(iPr)2R1O+N(iPr)22.5 mol% Cp*RhCl22X10 mol% AgSbF62.2 equiv Cu(OAc)2R21.1 equiv PivOH20 mol% CsOPiv140 - 160 C, 21 hR1 N(iPr)2N(iPr)2OX R2X = Br 81%, m/p = 2.8:1OX = Cl 76%, m/p = 2.6:1X = I 66%, m/p = 3.1:1XMeOOR = CH3 54% BrR = Cl75%215220R图

37、17 铑催化苯甲酰胺衍生物与卤苯之间高选择性的脱氢偶联反应Scheme 17 Rh-catalyzed cross-dehydrogenative coupling of halogen-benzenes with benzamides随后，作者对反应条件进行了改进，通过引入 C6Br6，去掉了昂贵的 AgSbF6，这样可以 大大降低反应底物的量，底物普适性不再局限于卤苯，可以扩展到多种简单芳烃。此外反应225还可以适用于富电的杂芳烃27。作者对其机理进行了较为详细的研究，当使用等量的苯甲 酰衍生物和苯发生反应时，实验结果表明第一步 CH 键的断裂可能经历亲电芳基取代历程（SEAr）形成的环铑

38、金属配合物，然后选择性地参与第二步未活化简单芳烃的 CH 键的活 化，竞争实验表明缺电芳烃和富电芳烃反应速率基本相等，这个结果与协同的金属去质子化 历程（CMD）和传统的亲电芳基取代历程（SEAr）是相矛盾的，因此作者认为第二步 CH 键活化过程可能是 键复分解历程（图 18）。N(iPr)2R1O+2.5 mol% Cp*RhCl222.0 equiv C6Br61R22.2 equiv Cu(OAc)2or0.5 equiv PivOHR20 mol% CsOPiv3 2-Cl-p-xylene (3 mL)N(iPr)2OR1 orN(iPr)2OXN(iPr)2RX140 C, 21

39、hR2R3N(iPr)2Me 72%, m/p = 1.4:1OCF3 63%, m/p = 2.1:1Br78%, m/p = 2.4:1R2 OMe 44%, m/p = 0.9:1X = O, R3 = Ac 70% OX = S, R3 = Br 70%X = S, R3 = Ac 75% XR3230235图 18 铑催化苯甲酰胺衍生物与简单芳烃或杂芳烃之间脱氢偶联反应Scheme 18 Rh-catalyzed cross-dehydrogenative coupling of simple arenes or heterocycles with benzamides2未活化芳烃与

40、芳杂烃的交叉脱氢偶联反应2.1富电的杂芳烃（噻吩类、呋喃类、吡咯类、吲哚类）20 世纪 80 年代 Itahara 课题组先后报道了使用当量的 Pd(OAc)2 可以实现噻吩、呋喃、 吲哚和吡咯衍生物分别与未活化芳烃直接的交叉 CH/CH 脱氢偶联28(图 19)。尽管选择性 和产率都一般，但却是钯促进富电的杂芳烃与未活化芳烃的交叉 CH/CH 脱氢偶联反应的 首次有益尝试。PhNNAcAcNPhNPhRRR = Ac, BzPhORRR+OOSRPhPhSR+SRPh240245图 19 化学计量的 Pd(OAc)2 促进富电杂芳烃和苯的直接交叉氧化偶联Scheme 19 Pd(OAc)2m

41、ediated CH/CH oxidative cross-coupling of hetreoarenes with simple arenes直到 2007 年，Fagnou 课题组在杂环与苯的交叉 CH/CH 脱氢偶联领域取得了重大突 破，首次报道了 N乙酰基吲哚衍生物高选择性在吲哚 C3 位与未活化芳烃之间发生直接的 交叉 CH/CH 脱氢偶联，该体系能有效避免吲哚衍生物的自偶联和未活化芳烃的自偶联， 同时有效抑制了吲哚 C2 位芳基化产物 b 和吲哚的双芳基化产物 c（图 20）。当 R1 = R2 = H 时，微波 140 oC 条件下 N乙酰基吲哚和苯高区域选择性获得 C3 位芳基化产物 a，底物转 化率 100%，收率 87%，区域选择性(a:b:c)比例为 8.9:1:0.3。如果使用未保护的吲哚时，反精品论文250应不发生。当使用甲基保