人类乳头瘤病毒感染与治疗.ppt

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1、人类乳头瘤病毒感染与治疗,卫生部 中日友好医院皮肤科尤立平,专题讲座,阿维A治愈巨大跖疣一例 卫生部 中日友好医院皮肤科 尤立平,病例一,患者男，42岁。因左足部多发巨大疣状增生物7年于2006年5月8日门诊就诊。患者无明显诱因在2000年3月左足底出现疣状增生物，逐渐增大、增多，多次接受CO2激光和液氮冷冻治疗，疣脱落后又迅速复发，疣数量增多并融合，蔓延到整个足底，行走时患足疼痛明显，影响正常活动。应用中药、干扰素、胸腺肽等均无效。2006年3月曾接受局部放射线治疗，无效。就诊时患有乙型肝炎肝炎，正在治疗当中。既往史：无免疫系统疾病、肾移植、恶性肿瘤、爱滋病史。家族中父母健康，共同生活的妻子

2、、儿子健康，无疣病史。职业：农民。,皮肤科检查：左足5个趾部、足底前部和足跟部满布疣状增生物，基底融合，表面附着厚而凹凸不平的灰黑色角质，质地硬，有触痛。足心部2杏核大孤立的疣状增生物。足跟部皮肤损害边缘见溃疡和坏死性痂，痂下溃疡面有污黄色脓性分泌物。实验室检查:HBsAg714.10(阳性),HBeAg阳性,Anti-Hbc阳性。ALT：237 IU/L（升高），AST：93 IU/L（升高）。,治疗前,治疗前,HE,HPV,阿维A 20mg/d，一周后加至40mg/d,重组人干扰素-2b,放疗,治疗方案与疗效,2006-4-2 2006-5-1 2006-5-20 2006-6-15,皮损

3、无变化 皮损无变化 疣体变软、逐渐脱落 基本脱落,治疗3周后,治疗5周后,阿维A联合放疗治疗双手多发寻常疣一例卫生部 中日友好医院皮肤科 尤立平 杨顶权 汪晨,病例二,患者男，32岁 2006-2-18就诊手足疣10年，疣体突然增多增大半年。特发性血小板减少症5个月，口服强的松60mg/d。皮肤科检查：双手满布疣状增生物，黄豆大小，表面附着灰黑色角质，质地硬。双足底散在分布的疣状增生物，有触痛。,实验室检查:血常规：血小板5.2万/mm3T淋巴细胞CD3+:1768 cell/mm3T辅助/诱导CD3+CD4+:525 cell/mm3T抑制/杀伤CD3+CD8+:972 cell/mm3T:

4、68%,Th:20%（下降）,T3:37%NK：83 mg/dl（下降）,NK:3%（下降）Th/T:0.5,治 疗 方希 20mg/d，阿昔洛韦 0.2 Tid 放疗 2次/w，共4次。总量1600r 同时应用治疗特发性血小板减少症药物：口服强的松50mg/d 中药,治疗前,治疗3周后,治疗6周后,阿维A联合放疗治疗双手足多发寻常疣一例尤立平 张立新 汪晨,病例三,患者男，35岁 2006-10-18就诊，收住院治疗。手足疣状增生物3年，疣体突然增多增大半年。合并症：嗜酸细胞增多症，红皮病皮肤科检查：双手足满布疣状增生物，黄豆大小，表面附着灰黑色角质。组织病理：寻常疣治疗：方希 40mg/d

5、，放疗：总量1600r,治疗前,治疗4周后,手足多发巨大皮角诊断与治疗报告 尤立平 1 汪晨1 彭红霞2 姚志远1 王继英1 1 卫生部 中日友好医院 2 四川省 凉山州第二人民医院,病例四,患者，男，41岁，汉族。出生居住地：四川省德昌县篾市街31号主诉：手足部多发疣状增生物31年。现病史：1972年(10岁时)，右足第三趾背出现疣状增生物，逐渐增大、增多，4年后蔓延到双手足，约数十个,黄豆至蚕豆大小。1985年先后去当地多家医院就诊，诊断为寻常疣。接受碘酒注射、冷冻治疗。疣体曾脱落，但之后迅速复发，数目增多、增大并融合，并出现皮角样损害。以后曾接受过多次局部物理治疗，均呈现治疗后疣体先脱落

6、后复发，且生长速度呈加快趋势。1996年后放弃物理治疗，应用中药内服外用，全身干扰素、胸腺肽等治疗，无效。1997年疣体已满部手足，呈指状生长、末端硬化呈皮角状。局部有异臭，有时瘙痒。全身无其它不适。,既往史：无免疫系统疾病、肾移植、恶性肿瘤、爱滋病史，无结核、肝炎等传染性疾病史。家族史：父母健康，兄妹8人均健康。共同生活的妻子、儿子健康，无疣病史。职业：1979-1990年从事猪屠宰工作。皮肤科检查：手足和腕踝部满布疣状增生物，基底融合，疣体表面形成多发巨大的皮角，单只手/足皮角数目62-96个，皮角直径0.6cm-2.5cm,最长21 cm。腕、踝、四肢见多个直径灰褐色和正常肤色的乳头状增

7、生物,表面粗糙、角化，但无皮角形成，多数散发、少数融合。,2005年10月,2005年10月,右手掌,右手背,右足,右足,左足,左足,组织病理 显著角化过度伴角化不全，棘层肥厚，呈乳头瘤样增生。棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞。表皮细胞无异型性，基底膜完整，基底部与两侧正常表皮平齐。真皮浅层血管周围少量单一核细胞浸润。,HPV通用（+）,采用APC方法，对石蜡标本进行人类乳头瘤病毒（HPV）通用型单克隆抗体的免疫组化检测，结果为：颗粒层细胞核和角化不全细胞核阳性。,PCR检测:HPV6型、11型、16型、18型（阴性）,用PCR方法对皮损的石蜡标本进行了HPV6型、HPV11型、HPV16型

8、、HPV18型检测，结果均呈阴性。,多个标本的冰冻组织DNA测序均显示:HPV2 型,M：DL2000分子量Marker 1-6：C17#引物重复试验 7：阴性对照,-中国科学院北京基因组研究所,四肢X光片：尺、桡骨和胫、腓骨骨质疏松，腕、踝关节间隙变窄；掌骨、跖骨皮质变薄、骨小梁模糊；中远节指骨和末节趾骨吸收。胸部X光片：两肺正常。,左足,实验室检查,血、尿、便常规：正常。心电图：正常。ALT：66IU/L；BUN：19.8mg/dl,CR:1.0 mg/dl；GO/GP:0.95,GLU:100 mg/dl；Anti-HIV(-)；TPPA(-),RPR(-)；乙肝六项(-)；T淋巴细胞C

9、D3+:1290 cell/mm3,T辅助/诱导CD3+CD4+:586 cell/mm3,T抑制/杀伤CD3+CD8+:621 cell/mm3,T%:76,Th%:35,T3%:37；Th/T:0.9；NK：170 mg/dl（下降）,NK%:10。,诊断：继发疾患-巨大皮角 huge cutaneous horn基础疾患-寻常疣 verruca vulgaris,多发寻常疣 疣状表皮发育不良好发部位 手、足 面、颈、躯干、手背皮损形态 圆形/多角形、面部、手背扁平疣样，乳头样增生物 躯干、四肢寻常疣样组织病理 角化过度、角化不全 角化过度、棘层肥厚 表皮乳头瘤样增生 表皮上部弥漫性空泡化

10、细胞 皮突延长、内收 部分细胞核固缩、核变空 灶状空泡化细胞 呈“发育不良”外观主要抗原型 HPV2、HPV4、HPV7 HPV3、HPV5、HPV8 病变性质 良性病变 HPV3：良性病变、HPV5、HPV8：可发生癌变伴发症状 无 常伴有掌跖角化、雀斑样痣、智力发育迟钝,鉴别诊断-,疣状扁平苔藓Chin J Dermatol，2003，36（4）：200,疣状汗孔角化症J Clin Dermatol，2006，35（6）：389,泛发性疣状痣,治 疗,以往治疗经历-,治疗方法 治疗结果冷冻、CO2激光-脱落后又迅速复发，疣生长速度加快、数目增多疣体电烧（两处）-疣体连同皮角均脱落，但创面数

11、年不愈 合、并反复感染干扰素、胸腺肽-无效多组中药内服外用-无效疣组织自体埋植-无效局部热疗-无效,手术切除、植皮-乳头瘤样增生的组织病理结构，难以实施完整保存表皮基底细胞层的手术，而术后疤痕愈合，将使患者手足功能完全丧失。如果将皮损连带表皮基底细胞层一起切除，那么需进行完美植皮术方可恢复手足功能。而手足关节、神经、血管结构十分复杂，目前外科尚不具有可能完成这一手术的技能。,被否定！,皮角病理模式图,我们历经一年半时间的失败治疗之后，从2005年1月20日开始实施下面一组治疗方案，并取得非常满意的疗效。药物保守治疗手术钝性剥离放射线治疗药物维持治疗,药物保守治疗,2005年1月20日-阿维A胶

12、囊（Acitretin Capsules，重庆华邦制药股份有限公司）20mg/d、2周后加至40mg/d。中药：大青叶15g、百部30g、黄芩20g、败酱草30g、紫草15g、红花10 g 水煎2000ml,热浸泡30分钟/d。,治疗三个月后,2005年4月23日-,重组人干扰素-2b注射液 500万IU/d（凯因益生，北京凯因生物技术有限公司）,2005-6-8,治疗5个月后,中日友好医院皮肤科病房 住院,治疗5个月后,治疗5个月后,2005年6月10日 在全麻下行角化物钝性剥离及部分疣体电切术。,手术钝性剥离,手术后,手术后,手术后,6月13日-请放疗科王继英主任会诊，制定放疗方案：手部用

13、电子线(20mev)-400 r/次；足部用x线（6mvx）-400 r/次。2次/w，共5次 总量：2000r,放射线治疗,2005年7月12日 放疗结束后,放疗结束后,放疗结束后,放疗结束后,2005年7月14日 出院前,天安门广场 夫妻漫步,2005年7月15日,手术后维持应用：阿维A胶囊:20mg/日-20mg/隔日-10mg/隔日；*手足功能锻炼,2006年1月1日治疗1年后,2006年4月治疗1年4个月后,2006年4月 治疗1年4个月后,2006年4月 治疗1年4个月后,生活完全自理,阿维A,重组人干扰素-2b,手术,放疗,治疗过程,中药浸泡,2005-1 2005-4 2005

14、-6 2005-7 2006-4,皮角变软 部分脱落 皮角全部清除 疣体基部萎缩 出现正常皮肤 手足功能基本恢复,药物保守治疗：使皮角硬度变软，皮角从基底部开始松动并脱落。药物治疗取得明显效果，为手术治疗奠定基础。手术疗法：手术采用钝性剥离法，只对少数增生明显疣体进行小面积切除，从而保护了大部分表皮，避免了大面积瘢痕形成，使患者手足功能在短时间内得以部分恢复。放射线治疗：术后放射线治疗使疣体进一步萎缩，对抑制表皮异常细胞增殖和减少术后复发有重要意义。功能锻炼：促进了手足功能功能（包括骨关节）的恢复。,疗效分析,小 结,发生于手足的巨大多发皮角在人类十分罕见。发病机制不明；复杂的手足组织解剖结构

15、；无有效的抗HPV药物；无成熟的治疗经验借鉴；在治疗过程中，阿维A发挥了独特而重要的作用，其机理 有待进一步研究。,难治！,治疗后随访1年2个月，未复发.,讨 论,1、关于皮角-皮角是一个临床病名，多在其它皮肤病基础上发生。Gould JW将引起皮角的基础疾病可分为两类：良性病变-21种 恶性或癌前病变-12种 根据两项大样本研究报告，皮角的基础疾病中寻常疣占15-23%；约50%的皮角发生于良性损害之上，23-37%发生于光线性角化（癌前病变）损害之上，16-20%发生于恶性损害之上。参考文献 1 Cutis.1999 Aug;64(2):111-112.2 South Med J,1979

16、,72:1129-1131.3.Br J Dermatol,1991,124:449-452.,引起皮角的基础疾病,寻常疣脂溢性角化病汗孔角化病疣状痣角化棘皮瘤外毛根鞘瘤,倒置性毛囊角化病基底细胞上皮瘤皮脂腺腺瘤良性血管瘤日光角化病早期皮肤鳞癌,与恶性病变或癌前病变相关联的皮角具有以下4种特征：年龄较大，皮角基底呈恶性病变或癌前病变者平均年龄比良性病变者大8.9岁；男性更易发生；恶性或癌前病变的70%以上发生于鼻部、耳廓、手背、头皮、前臂和面部；几何形态呈宽基底、低高度的皮角损害。,Br J Dermatol,1991,124:449-452.,任英等曾报告一例发生于左耳前可见一褐色牛角样损害

17、,长约10.5 cm的单发巨大皮角病例。巨大皮角1例.临床皮肤科杂志,2004,33(9):501,文献报告-,文献报告-,32岁，男性。病程：20年寻常疣，皮角 直径 0.5-5cm 高度,The journal of Dermatology.Vol.1997,24:34-37,讨 论2、关于人类乳头瘤病毒（HPV）,乳多空病毒科A属成员；直径50-55nm，无被膜，正20面体结构，病毒基因组是双链环状DNA分子；高度种属特异性，人是唯一宿主；特殊嗜上皮性；根据HPV的同源性，目前已发现120多种型别。,透射电镜显示HPV病毒颗粒,疣的形态与HPV型别的关系,寻常疣：HPV1、2、4、7、4

18、1扁平疣：HPV3、10、27、41深部掌跖疣：HPV1屠夫手部疣：HPV7EV：HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25尖锐湿疣：HPV6、11、16、18口腔灶性上皮增生：HPV13、32生殖道癌前病变/癌：HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59 喉部乳头瘤：HPV6、11、16、30,疣的部位与HPV型别的关系,皮肤型：占70%黏膜型：占30%,致癌性与HPV型别的关系,低危型-非癌相关型 HPV1、2、3、4、7、10、27、40、42、43等高危型-癌相关型 EV-HPV相关型：HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25；生

19、殖道癌前病变/癌-HPV型：HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59,HPV感染率与转归,HPV感染率（HPV DNA检测）女性成人宫颈组织阳性率-10.2-40.0%宫颈上皮瘤样病变-64.4-90.9%宫颈癌-99%STD门诊18-70岁男性-低危型14.8%，高危型12%男性生殖器Bowens病-HPV16阳性率60-80%HPV感染转归：至少约80%的性活跃成年女性在某时期感染过HPV；感染多为一过性，约在6-8个月后被清除（包括高危型）；高危型HPV感染持续存在可导致宫颈癌，间隔期为15年。,HPV与肿瘤的关系,HPV感染与SCC 高危型HPV病毒

20、编码区E6、E7蛋白能与p53(抑癌物质)结合并促其降解.Bowens病样丘疹病 Queyrat增殖性红斑/Bowens病 宫颈癌/阴茎癌/肛门癌 皮肤鳞癌：EV-HPV型感染+紫外线（癌变率25%-60%）,人体免疫状态与HPV感染,细胞免疫功能低下 外周血抑制/细胞毒性T细胞百分率增高；CD4/CD8比值倒置；r-干扰素和白细胞介素2产生减少。NK细胞功能低下；疣的病程与机体免疫关系 一般认为疣的病程与机体免疫有重要关系，患有肾移植、恶性淋巴瘤、爱滋病等有免疫缺陷的患者疣发病率增高、病损数目多、病程延长。本例患者无内脏器质性疾病和免疫系统疾病而发生大面积疣损害，其病因、发病机制尚不清楚。免

21、疫逃逸机制/“击中-逃逸”机制 1、HPV抗原在表皮细胞中表达甚少,且感染上皮中朗格汉斯细胞数量减少和结构改变是造成HPV抗原提呈障碍重要原因;2、HPV衣壳抗原，尤其是E7可以降低特异性CD4+T细胞对朗格汉斯细胞反应;3、细胞毒T细胞难 以与HPV感染的角质形成细胞相互作用。,病毒感染人体后，可潜伏在基底角朊细胞间，在表皮细胞层复制，HPV侵入细胞核，引起细胞迅速分裂，同时伴随病毒颗粒的繁殖与播散，形成特征性的乳头瘤。晚期基因表达结构多肽，即出现结构蛋白装配颗粒，病毒主要集中在颗粒层中的细胞核内，在表皮的颗粒层出现凹空细胞增多，组织学上正常的上皮细胞也有HPV，治疗后残余的DNA常可导致疾

22、病的复发。,疣的发病机理,疣的组织病理改变,角化过度伴角化不全；棘层肥厚，呈乳头瘤样增生；棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞；基底膜完整；真皮浅层血管周围少量单一核细胞浸润。HPV 通用型多克隆抗体的免疫组化检测：颗粒层细胞核和角化不全细胞核阳性。真皮单一核细胞浸润，疣消退时明显。,挖空细胞（Koilocytotic cell）特征寻常疣 灶状分布，核较小、深染。扁平疣 弥漫性分布。疣状表皮发育不良：弥漫性分布，细胞大小不一；部分核固缩，部分核染色质边缘分布、核内空泡；表皮基底部可见角化不良细胞。尖锐湿疣：胞体较大，有一圆形深染之核，呈猫眼状。深部掌跖疣：挖空细胞灶状分布，表皮细胞的胞质中含有

23、大量嗜酸性透明角质颗粒。,寻常疣,扁平疣,EV,尖锐湿疣,癌前病变,原位杂交，HPV16探针显示大量表层细胞胞核阳性,上皮层下1/2的结构紊乱，出现符合细胞学标准可诊断为恶性和病毒感染的细胞：可见双核细胞、病理性核分裂相、挖空细胞。,癌前病变,HPV31和33探针显示表层细胞核阳性,癌前病变,假性湿疣,疣的诊断,临床：皮肤损害特征实验：1、显微镜 2、检测病毒DNA：核酸杂交和PCR 3、血清学：体外获得HPV衣壳蛋白抗原，用衣壳蛋白组装成病毒样颗粒（virus like partcle，VLP）,治 疗,1 手术疗法3 激光治疗4 电灼治疗5 微波治疗6 放射线治疗7 外用药物疗法8 免疫疗

24、法（免疫增强剂、HPV疫苗）9.维甲酸-依曲替酸(阿维A),讨 论3、阿维A治疗疣机理探讨,阿维A-具有调节表皮细胞分化和增殖等作用 抑制表皮细胞的终末分化，缩小角元细胞的体积。改变角元蛋白的合成方式，抑制细胞膜的形成，影响膜蛋白的合成。能减少表皮细胞角蛋白前身物的量，并使桥粒缩小、发育不良，从而减弱角层细胞粘着力，还可使角质细胞浆空泡分解，黏液样物质聚积，从而使角质变薄而抑制角化。在2-3周治疗后，表皮可恢复正常，出现正常角化的上皮，轻度棘层肥厚，细胞内张力微丝、细胞间桥、角化小粒均恢复正常。使疣角质软化、松动、脱落,阿维A-具有抗增生、抗肿瘤的作用 可中止、抑制、甚至可使癌细胞逆转。可抑制作为肿瘤发展特征的鸟氨酸脱羧酶的活性（此酶参与生成聚胺）。还可直接抑制化学致癌物的活性，增强生理性自身修复能力。通过进入细胞，在细胞内与受体结合，形成维甲酸受体复合物，这种复合物又与DNA中的特异性因子结合，通过靶基因表达，从而修饰分化过程，优先允许正常表皮分化，抑制发育异常的表皮细胞。修复已造成的细胞损伤。抑制了HPV感染的表皮细胞异常增 殖和分化，促进正常角化过程,阿维A-具有调节免疫作用 能使皮损中已减少的朗格汉细胞数目增加;激活巨噬细胞;辅助抗体产生;增强同种异体排斥反应。可能在抑制或清除HPV方面有一定作用,花 絮,2003年10月于四川省凉山彝族自治州德昌县医院,