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1、,第三章单基因遗传病,一些人类的单基因遗传性状,人类最常见的单基因表型:眼睛,人类最常见的单基因表型:鼻子,人类最常见的单基因表型:耳朵,单基因遗传病single-gene disorder，monogenic disorder,概念：某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律，所以又称为孟德尔式遗传病。,第一节 单基因遗传的概念和研究方法,单基因病的遗传方式：常染色体显性遗传（AD）常染色体隐性遗传（AR）X连锁显性遗传（XD）X连锁隐性遗传（XR）Y连锁遗传（YL）单基因病的类型：AD病、AR病、XD病、XR病、YL病。,系谱:是从先证者入手，追溯调查其所有家族成
2、员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,单基因病的研究方法：系谱分析法,先证者（proband）:是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,第二节 单基因遗传病的基本遗传方式,（一）定义：一种遗传性状或遗传病的致病基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。,一 常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:,（二）常见的性状与病例：多指症、短指症、家族性多发性结肠息肉症、并指1型、家族性高胆固醇血症等,患者的
3、基因型：AA Aa（多）正 常 人：aa,（三）遗传分析,（四）常见婚配方式,染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解,Aa aa,（五）染色体显性遗传（AD）病的系谱特点,1连续传递。2患者同胞中，约有1/2患病，男女的患病机会均等。3患者的双亲中常常有一方是患者。4双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例。,（六）染色体显性遗传的类型：,1 完全显性 杂合子的表现型与显性纯合子完全相同，称为完全显性（completa dominance）。,如：并指I型（syndactly type I）,短指症,家族性结肠息肉,杂合体（Aa）表型介于纯合体
4、显性（AA）与纯合体隐性(aa)之间。也称半显性（semidominant）。如:家族性高胆固醇血症，由于LDL受体遗传缺陷引起 aa：正常人 AA：儿童期发生冠心病，通常20-30岁死于心梗或猝死。Aa：较早发生心血管动脉粥样硬化，40-60岁发生冠心病。,2.不完全显性,如:人类对苯硫脲PTC尝味能力PTC尝味者：TT 1/750000-1/3000000杂合子：Tt 1/50000PTC味盲者：tt 1/24000,软骨发育不全症,3 共显性,一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显性遗传（codominant inheritance）。如
5、人类ABO血型和MN血型,如：ABO血型，IA、IB、和i三种基因，基因定位于9q34 复等位基因（multiple alleles）是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。,4 不规则显性,在AD病的患者中，有些杂合子（Aa）并不发病,有时表现程度有差异，称为不规则显性。,遗传背景：基因组中除这一对等位基因的其它所有基因,外显率：一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例，一般用百分率（%）来表示。100%，称为完全外显率，低于100的称为不完全外显率，外显率高的可达8090，外显率低的可仅为2030。,表现度：指一
6、定基因型缺陷的严重程度。,多指（polydactyly postaxial)(MIM 174200)11q31-q34,Marfan 综合征(Marfan syndrome)(MIM 134797)15q21.3,成骨不 全,杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟显性(delayed dominance)。,5 延迟显性,如:慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea）(MIM 143100)4p16.3,脊髓小脑共济失调I型(spinocerebellar ataxia type I)(MIM 164400)6p23,该病具有遗传印迹（记）：遗传印迹（记）：由于基因来自父
7、方或母方而产生不同表型的现象。致病基因来自父亲：发病年龄早、病情严重 致病基因来自母亲：发病年龄晚、病情轻,遗传印记的实验证据,父亲遗传信息对维持胎盘和胎膜是十分必要的母亲遗传信息对受精卵的早期发育是很关键的。,来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果，因而子女来自父方与来自母方的基因表达可以不同。,Huntington舞蹈症,4p16.3,动态突变,（CAG）n,正常范围：9-35,异常范围：40-121,脊髓小脑共济失调I型,6p23,（CAG）n,正常范围：6-39,异常范围：41-81,（一）定义：基因位于122号常染色体上，控制隐性
8、性状的遗传，称为常染色体隐性遗传,二 常染色体隐性遗传（autosmal recessive inheritance，AR）,（二）常见病例：先天性聋哑、白化病、苯丙酮尿症等,（三）遗传分析 患者的基因型：aa 正 常 人：AA Aa(携带者）,（四）常见婚配方式：,常染色体隐性遗传病携带者之间婚配图解,Aa Aa,1/4AA 2/4Aa 1/4aa,1.生患儿的几率多大？2.表型正常的子女是携带者的几率多大？,1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者（obligate carier）。2患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者。3患者的子女中
9、一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。4近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显。,（五）常染色体隐性遗传病的系谱特点,肝豆状核变性,垂体性株儒,进行性肌营养不良(肩带型),白化病,（六）AR病的两个问题,1 患者同胞的发病比例偏高的问题,实际观察中，AR病患者同胞的发病比例往往偏高，这主要由选样偏倚造成的,常用Weinberg先证者法校正,2 近亲婚配时子女中AR患病风险比非近亲婚配者高的问题,为什么?,近亲（close relative)是指34代内有共同祖先的个体。近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某
10、些相同的致病基因，近亲之间婚配使致病基因结合的机会增加所致。,亲缘关系及亲缘系数 亲缘关系即血缘关系或血亲关系，在人群中，如果两个人有一个或一个以上的共同祖先，那么这两个人就具有亲缘关系。在遗传学和优生学中，依据遗传基因的相同程度来判定两个人亲缘关系的远近或亲疏。,有亲缘关系的两个人携带相同基因的概率，称之为亲缘系数。它是遗传学中衡量亲缘关系远近的客观指标一级亲属（first degree relatives）亲子间或同胞间1/2；二级亲属（Second degree relatives）：一个人与其叔伯 姑舅姨（外）祖父母间或半同胞间 1/4；三级亲属(third degree relati
11、ves)表兄妹、堂兄妹间1/8,AR病发病风险估计（家族中无患者）,若群体发病率为 1/10000,III1或III2随机婚配子女患病风险1/501/501/4=1/10000 III1III2近亲婚配子女患病风险1/8 1/501/4=1/1600近亲比非近亲婚配子女发病风险高6.25倍,则群体携带者频率为1/50,设致病基因a频率为q，正常基因A频率为p q+P=1,基因型 AA 频率p*p基因型 Aa(携带者）频率 pq+pq=2pq基因型aa（患者）频率q*q 即群体发病率为q*q,A(p)a(q),A(p),a(q),AA(p*p),Aa(pq),Aa(pq),aa(q*q),II2
12、、II4为携带者的机率分别是2/3III1、III2为携带者的机率分别是2/31/2=1/3III1III2婚配所生子女的发病风险为1/31/3 1/4=1/36,AR病发病风险的估计（家族中有患者）,因为III1发病III2为携带者的机率是2/3II2为致病基因肯定携带者II4是II2的一级亲属携带者的机率1/2III3携带者的机率1/21/2=1/4III2III32/31/41/4=1/24,因为IV1发病III2为致病基因肯定携带者III3是III2的一级亲属携带者的机率1/2III3是III4的舅表兄妹三级亲属携带者的机率1/8III3III4婚配所生子女的发病风险为1/21/81/4=1/64,因为II6发病I1为致病基因肯定携带者III1是III2携带者的机率分别是1/2 1/2=1/4III1III2婚配所生子女的发病风险为1/41/41/4=1/64,
