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1、他汀抗动脉粥样硬化的进展 北京军区总医院心内科 王显,LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因,内皮功能失调,卒中TIA心肌梗死I心绞痛高血压肾衰周围动脉病,Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82:23S-27S.,%,*,*,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,Hebert PR et al.JAMA.1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定12年坚持探索的循证历程,他汀受到
2、众多指南一致推荐,NCEP ATPIII（2001,2004）Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006）AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosc
3、lerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中国成人血脂异常防治指南（2006）,2006年：中国成人血脂异常防治指南,诸骏仁 2006年6月厦门心血管年会,不断深入的他汀疗效指标,我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：他汀使LDL-C降低了多少他汀使斑块阻断/逆转了多少
4、他汀使心血管事件降低了多少,替代终点,临床终点,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,降低LDL-C：他汀获益的基础,Kastelein JP.Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435,他汀降LDL-C幅度比较,164项他汀研究荟萃分析：,Law MR,et al.BMJ.2003;326:1-7,降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析,事件减少（
5、）,14%,主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术,对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。,阿托伐他汀(n=61,324),辛伐他汀(n=19,585),美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,次要终点分析：阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件,次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况，与辛伐他汀相比，心血管事件风险显著降低26%早在研究的前3个月内，服
6、用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益随随访时间的延长而成比例增加,美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman,Current Medical Research and Opinion,2005:1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70（95%CI
7、 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,CRP=C-reactive pr
8、otein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,动脉粥样硬化是一种炎症疾病,Wolfgang Koenig,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007;27:15-26.,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化瘤,纤维斑块,复杂病变/破裂,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6TNF-IL-18 MCP-1,sICAMsVCAM s-选择素,IL-18 MPOoxLDL MMPsLp-PLA2 MCP-1GPx-1 PIGF,PAPP-AsCD40L,急 性 期 反 应
9、CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,他汀通过多种途径稳定/逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,他汀治疗,他汀治疗,稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成,逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C,降低事件,评价动脉粥样硬化斑块的常用方法,IVUS：直接测定冠脉斑块体积颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT）血管镜MRI病理学：直接评价斑块的质和量近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy）相干光断层扫描(Opitical Coherence Tomography）18FDG-PET,Peter Libby,et al.Am J Cardiol.2006;
10、98(suppl):26P-33P,ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMT,Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化(mm),阿托伐他汀40/80mg/d,辛伐他汀20/40mg/d,与基线相比显著逆转P=0.0001,REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80m
11、g,普伐他汀40mg,与基线相比显著进展P=0.001,-0.4%,斑块体积改变(mm3),Nissen,Ganz NEJM 2005;352:29-38,进展,逆转,LDL-CCRP,LDL-CCRP,LDL-CCRP,LDL-CCRP,+8mm3,+2mm3,-1mm3,-2mm3,中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：阿托伐他汀更强降CRP可能是稳定逆转斑块的原因,他汀降低CRP能力不同,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,CRP 中 位 降 低 幅
12、度(%),高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值,洛伐他汀20-40mg52周,普伐他汀40mg24周,辛伐他汀80mg6周,阿托伐他汀80mg12周,Ridker PM,et al.N Engl J Med.2001;344:1959-65;Albert MA et al.JAMA.2001;286:64-70;Bays HE et al.Am J Cardiol.2002;90:942-6;Ballantyne CM et al.Circulation.2003;107:2409-15,他汀的早期获益与降脂外作用有关,降脂,+,改善内皮功能抗炎 抗氧化稳定/逆转斑块,Wassman
13、n S,Nickenig G.Endothelium.2003;10:23-33.,多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块,*阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物,1.Shinya Okazaki,et al.Circulation.2004;110:1061-1068.2.Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080.3.Smilde TJ,et al.Lancet 2001;357:57781;4.Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC会议摘要,如何客观
14、评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,各种人群的临床终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件,16周,80mg,80mg,MIRACLACS(n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年结束）,3.3年（提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,80mg,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=1
15、0,001),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血压(n=10,305),阿托伐他汀剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS,et al.Lancet.2003;361:11491158.Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:68
16、5696.Athyros VG,et al.Curr Med Res Opin.2002;18(4):220-228.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-2445.Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718.Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1459-1504.Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559,阿托伐他汀的循证证据，进一步
17、增加新篇,AHA/ACC 2007年会,主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛冠脉事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心脏骤停复苏,冠脉事件2,主要心血管事件1,卒中,终点事件,阿托伐他汀80mg vs.安慰剂,阿托伐他汀10mg vs.安慰剂,治疗药物,无心脏病史研究期间卒中或TIA复发,2型糖尿病代谢综合征,研究人群,SPARCL（n=850）,CARDS（n=2200）,61%,41%,53%,AHA/ACC 2007年会,“给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险显著降低了61。”,CARDS主要研究者、伦
18、敦大学附属医院内分泌与代谢病学John Betteridge教授,“这是首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度。”,丹麦哥本哈根大学血管外科主任Henrik Sillesen教授,CARDS亚组分析评论：,SPARCL亚组分析评论：,ARMYDA-ACS:,阿托伐他汀是否改善接受介入治疗的ACS患者的预后？,ARMYDA-ACS:研究设计,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀80mg/d40mg/dn=96),安慰剂(n=95),PCI术后（n=171）,阿托伐他汀：
19、40mg/d,阿托伐他汀：40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）,术前12小时,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,随机、安慰剂对照研究,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活率（）,PCI:percutane
20、ous coronary intervention,95%,83%,1.3（）3.6（）4.2（）0.75（）0.88（）0.12（）,0,2,3,4,1,5,NSTEMI,LVEF40%,b-a受体拮抗剂,受体阻滞剂,ACEI,阿托伐他汀,30天内发生主要心脏不良事件比值比（OR）,多因素分析显示，术前服用阿托伐他汀使术后主要心脏不良事件显著降低88%,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS结果公布：ARMYDA的系列研究阿托伐他汀在介入治疗中的作用再次被证实,Pasceri V,et al.Circulation.
21、2004;110:674-678.Patti G,et al.Circulation.2006;114:1455-1461.Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,强化他汀治疗：时间越长，获益越大,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR.BMJ,2003;326:1423,Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564,1、动脉粥样硬化是一个系统性疾病。LDL-C是斑块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。半数冠心病患者，以突发事件致死、致残。2、“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物”。ERIC TOPOL,强化他汀治疗心血管疾病防治的潮流变化（2004新英格兰医学杂志述评）,谢 谢！,
