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1、优化mCRC整体治疗策略的探讨,ESMO指南推荐：不可切除的mCRC治疗的最终目标是延长总生存,切除,延长总生存并维持生活质量,治疗目标,期望结果,长期DFS,根治性手术,临床表现,不可切除疾病,初始可切除,长期疾病控制,潜在可切,大多患者仍为不可切除,1991年：一个典型的mCRC病例,1.Saltz,et al.JCO 2008;2.Tol,et al.NEJM 2009;3.Hecht,et al.JCO 2009 4.Daz-Rubio,et al.Oncologist 2012;5.Schmoll,et al.ESMO 2010 6.Hurwitz,et al.NEJM 2004;7
2、.Sobrero,et al.Oncology 2009 8.Fuchs,et al.JCO 2008;9.Fuchs,et al.JCO 2007,+与单纯化疗相比有显著性差异 与单纯化疗相比无显著性差异,OS=22-24m,OS=20-28m,III期研究：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂/伊立替康为基础的化疗方案,1.Arnold,ASCO 2010.2.Kozloff,Oncologist 2009.3.Van Cutsem,Ann Oncol 2009.4.Bendell,ASCO 20115.9.Sobrero,Oncology 2009.,观察性研究：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂/伊立替康为
3、基础的化疗方案,含奥沙利铂方案,德国研究(n=1076)1,BRiTE(n=278)2,BEAT(n=603)3,ARIES(n=181)4,AVIRI(n=208)5,FOLFIRI,以伊立替康为基础的化疗,FOLFIRI,FOLFIRI,FOLFIRI,OS=20-27m,OS=20-28m,贝伐珠单抗治疗KRAS 野生型患者的随机研究：疗效,1.Hurwitz,et al.Oncologist 2009;2.Tol,et al.NEJM 2009;3.Hecht,et al.JCO 20094.Reinacher-Schick,et al.ESMO 2010;5.Price,et al.
4、ESMO 2010;6.Price,et al.JCO 2011,贝伐珠单抗治疗KRAS 突变型患者的随机研究：疗效,1.Hurwitz,et al.Oncologist 2009;2.Tol,et al.NEJM 20093.Hecht,et al.JCO 2009;4.Reinacher-Schick,et al.ESMO 2010,贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结,贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致，与KRAS状态及联合的化疗方案无关,CRYSTAL:西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗KRAS WT mCRC的III期研究,Van Cutsem,et al.JCO 2011,西妥昔单抗联合
5、奥沙利铂为基础化疗一线治疗KRAS WT mCRC的II/III期研究,1.Douillard,et al.JCO 2010;2.Maughan,et al.ASCO 20103.Tveit,et al.ESMO 2010;4.Bokemeyer,et al.Ann Oncol 2011,抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结,EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1-3获益，但数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗时4,5,1.Van Cutsem,et al.JCO 2011;2.Bokemeyer,et al.Ann Oncol 2011;3.Douillard,et al.ASCO 20
6、114.Maughan,et al.Lancet 2011;5.Tveit,et al.JCO 2012;,12.9,10.8,Bevacizumab+FOLFOX4(n=286)FOLFOX4(n=291)HR=0.75p=0.0011,7.3,4.7,Bevacizumab+FOLFOX 4(n=280)FOLFOX4(n=279)HR=0.61p0.0001,010203040,0102030,OS estimate,Time(months),1.00.80.60.40.20,PFS estimate,1.00.80.60.40.20,Time(months),2.1 m,2.6 m,O
7、S,PFS,E3200：二线治疗贝伐珠单抗+FOLFOX4显著延长OS和PFS,Giantonio,et al.JCO 2007,既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者：一项随机、III期、组间研究 TML(ML18147),D Arnold1,T Andre2,J Bennouna3,J Sastre4,P sterlund5,R Greil6,E Van Cutsem7,R von Moos8,I Reyes-Rivera9,B Bendahmane10,S Kubicka11on behalf of the AIO,GERCOR,FFCD,F
8、NCLCC,TTD,GEMCAD and AGMT groups1Hamburg,Germany;2Paris,France;3Nantes,France;4Madrid,Spain;5Helsinki,Finland;6Salzburg,Austria;7Leuven,Belgium;8Chur,Switzerland;9South San Francisco,USA;10Basel,Switzerland;11Reutlingen,Germany,OS:ITT人群,中位随访:化疗,9.6个月(范围 045.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围 0.344.0),1.4 m,a主要分析
9、方法；b根据一线 化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(9个月,9个月)，距离末次贝伐珠单抗给药时间(42天,42天),基线ECOG PS(0,1)分层,Arnold D,et al.ASCO 2012(Abstract CRA3503),VELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI 二线治疗的III期研究,Van Cutsem,et al.WCGC 2011,OS*,PFS,不可切除mCRC的二线治疗：EPIC研究,西妥昔单抗+伊立替康（共648例患者）,伊立替康（共650例患者）,氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗失败的mCRC患者（n=1,298）,主要研究终点:OS,1
10、，Alberto F.Sobrero et al.J Clin Oncol 26:2311-2319.20082，Langer,et al.ESMO 2008,Sobrero,et al.ASCO 2012(Abstract 3535),不可切除mCRC的二线治疗：181研究,小结：二线mCRC治疗 可能的策略,Arnold,et al.ASCO 2012;2.Giantonio,et al.JCO 2007;3.Sobrero,et al.JCO 2008;4.Sobrero,et al.ASCO GI 2012;5.Allegra,et al.ASCO 2012,“三药治疗”的概念 200
11、5年更新11项III期研究，5768例患者,OS(月)=13.2+(三药%x 0.1),R2=0.85,Grothey&Sargent,JCO 2005,EGFR抑制剂的PFS/DFS：KRAS WT患者中不同线治疗的疗效,1.Alberts,et al.JAMA 2012;2.Tveit,et al.JCO 2012;3.Maughan,et al.Lancet 2011 4.Douillard,et al.ASCO 2011;5.Van Cutsem,et al.JCO 2011;6.Sobrero,et al.ASCO GI 2012 7.Langer,et al.ESMO 2008;8
12、.Amado,et al.JCO 2008;9.Karapetis,et al.NEJM 2008,Slide Courtesy of A Grothey,靶向药物多线治疗mCRC改善了总生存,：与对照组相比有显著改善：与对照组相比无显著改善*：KRAS野生型数据,1.Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008;3.Kabbinavar,et al.JCO 2005;4.Tebbutt,et al.JCO 2010;5.Giantonio,et al.JCO 2007;6.Arnold D,et al.2012 ASCO Abstract CR
13、A3503.7.Van Cutsem,et al.JCO 2011;8.Bokemeyer,et al.Ann Oncol 2011;9.Langer,et al.ESMO 2008;10.Karapetis,et al.NEJM 2008;11.Douillard,et al.ASCO 2011 12.Peeters,et al.ASCO GI 2012;13.Seymour,et al.ASCO 2011;14.Amado,et al.JCO 2008;15.Van Cutsem,et al.WCGC 2011;16.Grothey,et al.ASCO GI 2012,KRAS 野生型,
14、KRAS 突变型,mCRC患者的治疗策略选择,贝伐珠单抗+两药化疗*,贝伐珠单抗+两药化疗*,EGFR抑制剂,瑞戈非尼,EGFR抑制剂+两药化疗*,瑞戈非尼,缓慢进展8590%,*FOLFOX or FOLFIRI仅适用于KRAS 野生型,Aflibercept+FOLFIRI,瑞戈非尼,快速进展（一线PFS3个月，1015%）,一线,仅KRAS 野生型,二线,三线,四线,2012：一个典型的mCRC病例,FOLFOX+Bev,5FU+Bev,FOLFOX+Bev,FOLFIRI+Bev,FOLFIRI+西妥昔单抗,Regorafenib,BSC,总结,不可切除的mCRC患者需要长期有效的疾病控制以延长生存并维持生活质量优化治疗顺序至关重要一线二线治疗持续使用贝伐珠单抗，同时为后续治疗保留其他治疗药物的选择，可能是帮助部分患者获得最大化生存获益的有效策略,谢谢,
