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1、作用于血液及造血器官的药物,1掌握肝素、香豆素类的药理作用、作用原理、临床应用和不良反应。2掌握铁剂、叶酸和维生素B12的药理作用和临床应用。3熟悉链激酶、尿激酶和维生素K的药理作用和临床应用。4了解其它作用于血液和造血器官的药物。,目的与要求,重点、难点,重点：1肝素和香豆素类的抗凝特点，药理作用，临床应用和不良反应。2铁剂、叶酸和维生素B12的药理作用和临床应用。难点：1血液凝固过程。2抗凝血药的作用原理。,第一节 抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素 Ca2+前加
2、速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子,凝血因子（blood clotting factors）,前激肽释放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,凝血过程,蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链,a凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原 纤维蛋白,药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,肝素(heparin),化学结构与来源,1.抗凝作用：体内、体外AT能与许多因子（凝血酶、因子a、a、a、a、K a）及纤维蛋白溶酶发生缓慢的化学结合，形成稳定的1:1的复合物，从而抑制这些因子，发挥抗凝血作用。肝素可加速抗凝血酶（antithrombin,AT）
3、产生强大抗凝作用 2.降脂作用：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL,【药理作用】,肝素口服不被吸收,常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。,【体内过程】,1血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。2弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。3心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,【临床应用】,1.自发
4、性出血 注射鱼精蛋白（protamine）2.血小板缺乏 3.早产及胎儿死亡 3.骨质疏松,【不良反应】,低分子量肝素(low-molecuIar-weight heparins，LMWHs),依诺肝素（enoxaparin）替 地肝素(tedelparin),抗凝作用以测定抗Xa活性决定。与血浆蛋白的亲和力低，有更好的量效关系tl2比肝素长2-4倍。较少与PF4结合，较少诱导血小板减少促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放骨Ca2+丢失轻,水蛭唾液中的抗凝成分强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性基因重组水蛭素(rhirudin)作用与天然水蛭素相同.,水 蛭
5、素(hirudin),口服抗凝药 基本结构：4-羟基香豆素,香豆素类,双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）,维生素K拮抗剂，阻止维生素K的反复利用特点：对已形成的凝血因子无抑制作用 抗凝作用出现时间较慢 需812小时后发挥作用 13天达到高峰 停药后抗凝作用尚可维持数天,【药理作用】,口服吸收完全，与血浆蛋白结合率为90%99%，t1/2为1060小时，主要在肝及肾中代谢,【体内过程】,【临床应用】,与肝素同，可防止血栓形成与发展,食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强。阿司匹林等血小板抑制剂可
6、与本类药物发生协同作用。水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。,【药物相互作用】,Sodium citrate为体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，故有抗凝作用。仅用于体外抗凝，如输血时每100 mL全血中加入2.5%sodium citrate 10 mL可使血液不凝固。,枸橼酸钠（sodium citrate）,阿司匹林(Aspirin)乙酰水杨酸(acetylsalicylic ac
7、id),第二节 抗血小板药,使环氧酶失活抑制花生四烯酸代谢，减少血栓素A2(TxA2)的产生，使血小扳功能抑制。抑制血管内皮产生前列环素(PGI2)，后者对血小板有抑制作用。,对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复,噻氯匹定(ticlpidine),能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干扰血小板膜糖蛋白GP b a受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。,双嘧达莫(dipyridamole)潘生丁(persantin),抑制磷酸二脂酶。抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高。,前列
8、环素(prostacyclin，PGl2),激活腺苷环化酶使cAMP浓度增高。既能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与分泌，又能扩张血管，有抗血栓形成作用。,第三节 纤维蛋白溶解药(fibrinolytic drugs),促进纤溶，溶解血栓，溶栓药(thrombo1ytic drugs)治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。为加强特异性以减少出血并发症、延长半衰期，采用生物工程学方法研制开发高效而特异的新纤溶药的工作正在进行。,能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，
9、溶解纤维蛋白。静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗死面积减少，梗死血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有疗效。须早期用药血栓形成不超过6h疗效最佳。,链激酶(streptokinase，SK),由人肾细胞合成，无抗原性。肝、肾灭活。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。,尿激酶(urokinase，UK),含527个氨基酸残基的丝氨酸蛋白内源性t-PA由血管内皮产生对血栓部位有一定的选择性,组织型纤溶酶原激活物(t-PA),对循环血液中纤溶酶原作用弱对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍,阿尼普酶(ani
10、streplase)阿尼普酶(anistreplase)是将streptokinase进行改良的第二代溶栓药，是streptokinase与乙酰化纤溶酶原形成的复合物。Anistreplase进入血液后经逐渐去乙酰化作用而被激活，然后与纤溶酶原结合，使后者活化为纤溶酶。临床常用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，也用于其他血栓性疾病。最常见不良反应为出血，常发生于注射部位或胃肠道，亦可发生一过性低血压和与streptokinase类似的过敏反应。,第四节 促凝血药,维生素K（vitamin K）,基本结构为甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3：人工合成、亚硫酸氢
11、钠甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌,脂溶性,水溶性,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。,【药理作用】,维生素K缺乏引起的出血：梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，新生儿出血，香豆素类、水杨酸钠等所致出血。长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。,【临床应用】,氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid，PAMBA）PAMBA又称对羧基苄胺，能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。生物利用度为70%。
12、t1/2为60 min。临床主要用于治疗各种纤溶亢进所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术所致的出血，产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等，因为这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子。但对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果。PAMBA不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。,纤维蛋白溶解抑制剂,潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。,【不良反应】,第五节 抗贫血药,缺铁性贫血：铁剂治疗巨幼红细胞性贫血：叶酸和维生素B12治疗再生障碍性贫血：治疗比较困难。,铁是构成血红蛋白、
13、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。,硫酸亚铁(ferrous sulfate)、构椽酸铁铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷铁(iron dextran)等。,口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰。胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。四环素等与铁络合，也不利铁吸收。,体内过程,治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。硫
14、酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。构椽酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严重贫血而又不能口服者应用。,临床应用,胃肠道有刺激性，可引起恶心、腹痛、腹泻便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺,不良反应,广泛存在于动、植物性食品中。食物中叶酸和叶酸制剂5甲基四氢叶酸(5-CH3H4PteGlu)。H4PteGlu（传递一碳单位）参与DNA代谢,叶酸(folic aci
15、d),维生素B12甲基B12,用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。,临床应用,为含钻复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。,维生素B12(vitamin B12),药理作用 维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“
16、内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。,体内过程,临床应用,恶性贫血及巨幼红细胞性贫血神经系统疾病、肝病等辅助治疗,红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是由肾皮质近曲小管管壁细胞分泌的由166个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量为34 103。现用DNA重组技术人工合成。EPO能刺激红系干细胞生成，促进红细胞成熟，使网织红细胞从骨髓中释放出来以及提高红细胞抗氧化功能，从而增加红细胞数量并提高血红蛋白含量。EPO对多种贫血有效，特别是造血功能低下者疗效更佳。临床主要用于肾衰竭需进行血液透析的贫血患者，也可用于慢性肾病引起的贫血、肿瘤化疗和艾滋病药物治疗所致的贫血等。
17、不良反应主要有流感样症状，慢性肾功能不全者可致血压上升和癫发作，某些患者可有血栓形成等。,红细胞生成素,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor GM-CSF）又称生白能、沙格莫丁（sargramostin）。重组人GM-CSF是由127个氨基酸组成的糖蛋白。具有广泛的活性。其主要作用是刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生。对红细胞增生也有间接影响。GM-CSF对某些脊髓发育不良患者、再生障碍性贫血患者及与中性粒细胞减少有关的AIDS患者，可刺激骨髓细胞生成。临床主要用于预防恶性
18、肿瘤放疗、化疗引起的白细胞减少以及并发感染等。不良反应有发热、皮疹、呼吸困难、骨及肌肉痛，皮下注射部位红斑等。首次静脉滴注时可出现潮红、低血压等症状。严重的不良反应为心功能不全、支气管痉挛、肺水肿、颅内高压、晕厥等。,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）是重组人G-CSF，又称非格司亭（filgrastim），是由175个氨基酸组成的糖蛋白。其主要作用是增加中性粒细胞的生成，也能增强细胞的吞噬功能和细胞毒的功能。Filgrastim可使某些骨髓发育不良和骨髓损伤患者中性粒细胞数目增加。临床用于
19、肿瘤放疗、化疗引起的骨髓抑制，对严重的先天性中性粒细胞减少也有一定的改善作用。也用于自体骨髓移植以促进减少的中性粒细胞恢复。该药可采用皮下注射或快速静脉滴注的方式给药，患者耐受良好。不良反应有胃肠道反应、肝功能损害和骨痛等。长期静脉滴注可引起静脉炎。肝、肾、心功能严重障碍及有药物过敏史者慎用。,粒细胞集落刺激因子,教材：实用药理基础张虹主编，化学工业出版社。参考书：1The basic and clinical pharmacology，9th edition，edited by Katzung，2001。2The pharmacological basis of therapeutics，10th edition，edited by Goodman&Gilman，2001。3Pharmacology，4th edition，edited by Rang and Dale，1999。4药理学七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。,教材和参考书,思考题,1.试比较肝素与双香豆素的异同。2.华发林的作用会受哪些药物影响，并简述原因。3.试述铁剂、叶酸和维生素B12的作用和用途。,
