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1、侵袭性曲霉病的诊断和治疗进展,广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾 军,侵袭性曲霉病的诊断,临床医生最困扰的问题：这个病人是否是IA？能确诊吗？确诊就好办怀疑时则十分棘手,IA的诊断,IA确诊,组织活检无菌部位的组织和液体的培养,存在的问题：血小板减少患者获取组织的风险需要高浓度氧疗的患者,确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，10%,如果无法确诊IA，下一步怎么办？,临床诊断,宿主因素临床特征微生物的蛛丝马迹,IA的宿主因素,IA的宿主因素,高危人群慢性肉芽肿性疾病异基因HSCT伴GVHD肺或心脏移植AML/MDS（特别是诱导化疗和复发）,IA的宿主因素,中危人群异基因HSCT无GVHD
2、小肠移植肝脏移植心脏移植ALLAML（巩固阶段）CLLMDS,IA的宿主因素,低危人群多发性骨髓瘤COPD急性加重AIDS非何杰金淋巴瘤自体HSCT肾脏疾病实体瘤自身免疫疾病,ICU患者IFI发病增加的原因,9,病情重及复杂肿瘤放化疗/HIV感染入侵性监测与治疗广泛应用广谱抗菌药物的应用常见的基础疾病如 糖尿病、COPD、肿瘤、脏器功能衰竭等糖皮质激素与免疫抑制剂广泛应用器官移植等,Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,危重症患者IFI危险因素,10,高危-粒缺500-血液恶性肿瘤-异基因HSCT-肺移植无预防用药,Garnacho-
3、Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173,11,危重症患者IFI危险因素,中危患者-住ICU前有长时间激素治疗-自体HSCT-COPD尤其ICS治疗中-肝硬化-实体器官肿瘤-HIV感染-肺移植有预防用药-全身免疫抑制剂治疗,Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173,12,危重症患者IFI危险因素,低危患者-严重烧伤-SOT-激素治疗21d）-营养不良-心脏术后-溺水-MODS（免疫麻痹状态）-流感（H1N1）,Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Q
4、uimioter 2013;26:173,COPD曲霉发病情况,13,2000,2007,2013,7/1000住院COPD,13/1000住院COPD,16.3/1000住院COPD,Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者IPA的危险因素,14,COPD患者长期使用激素高剂量全身激素3周（如换算强的松龙剂量20mg/d）慢性肾功能衰竭行RRT肝硬化/急性肝功能衰竭溺水糖尿病,Trof RJ et al.Intensive Care Med 2007;33:1694,如果无法确诊IA，下一步怎么办？,临床诊断,宿
5、主因素临床特征（缺乏）微生物的蛛丝马迹,IA临床表现,感染部位免疫状态,决定,IA临床表现,过敏性曲霉病非侵袭性半侵袭性侵袭性曲霉病,侵袭性肺曲霉病,-常发生与HSCT粒缺患者10-21天后-目前流行病显示：IPA诊断时有粒缺患者1/3-临床特点：咳嗽、发热、胸痛或胸膜痛、呼吸困难和咯血-粒缺患者症状可能更轻，炎症反应缺乏-粒缺者可无发热，突出表现可为咯血、胸膜疼痛等,如果无法确诊IA，下一步怎么办？,临床诊断,宿主因素临床特征（缺乏）微生物的蛛丝马迹（重要）,寻找曲霉的蛛丝马迹,非培养方法-GM-G试验（非特异性，筛选）-PCR-即时检测GM-MLST（多位点序列分型）影像学改变,IA微生物
6、的诊断,20,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,曲霉血培养临床意义评价,21,临床价值不大侵袭性肺曲霉病罕有血行播散曲霉血症少见、持续时间短暂血培养敏感性低血培养阴性不能排除IA,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,呼吸道曲霉培养临床意义,22,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,血清GM试验,23,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,血清GM试验,24,Guinea J et al.Mycop
7、athologia 2014;178:403,影响血清GM试验阳性率的因素,25,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,影响GM检测的问题,26,Klein CN et al.Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,血清G试验,27,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,血清G试验,28,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,血清G试验影响因素,29,基础疾病感染：侵袭或局部假阳性的判断抗真菌治疗影响较小,GM
8、试验与G试验的比较,30,曲霉DNA检测-PCR,31,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,曲霉DNA检测-PCR,32,Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403,影响PCR检测的因素,33,试验室标准化缺乏-DNA提取-检测方法不同EROTC未纳入微生物诊断标准对普通标本无法区别定植或感染需要联合血清GM试验提高诊断率抗生素治疗无影响,曲霉PCR检测存在的问题,34,Klein CN et al.Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,BAL GM检测,35
9、,BAL GM检测,36,BAL GM检测存在的问题,37,是否确诊IA？抗曲霉治疗（更影响血清GM）不能常规检查有一定风险：血小板减少、感染等BAL标准未定-容量-技术-检查时间安排,BAL操作程序及注意事项,38,BALF处理和送检,39,胶体金免疫层析诊断LFD,40,41,胶体金免疫层析诊断LFD,Prattes J et al.J of Infection 2015;70:541,其他体液GM的检测,42,Klein CN et al.Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,IA诊断方法的比较,43,IA诊断方法的比较,44,IA检查方法的比
10、较,45,Klein CN et al.Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,是否需要联合诊断技术？,46,IPA影像特点,48,曲霉侵袭血管：血管侵袭性肺曲霉病CT：结节+晕征曲霉破坏细支气管壁：气道侵袭性曲霉病CT：小叶中央型小结节和树芽征表现,Bergeron A et al.Blood.2012:1831,结节定义,49,孤立结节,结节+晕征,团块+晕征,胸膜结节,大结节+小结节,空洞结节伴分隔,Wingard JR et al.Blood.2012:1791,IPA影像学改变,50,67岁肝移植9天,实变,GGO,6天后：实变缩小60%，G
11、GO消失,16周后残留小实变病灶,Lim C et a.Clinical Radiology.2012:1179,51,51岁肝移植后30d发热、咳嗽,大结节 GGO,41d 空洞,103d 薄壁空洞,409d 少量疤痕,Lim C et a.Clinical Radiology.2012:1179,影像学改变与预后,52,实变,3d后进展出现新的大结节GGO11d后死亡,Lim C et a.Clinical Radiology.2012:1179,中性粒细胞数量对IPA影像影响,53,粒缺患者IPA影像血管浸润型*60%vs 32%非晕征*55%vs 26%,非粒缺患者IPA影像特点：晕征
12、少，26%尽管是早期的表现对预后的影响不大,Seong YP et al.Journal of Infection 2011:447,伏立康唑,AMB不同剂型,伊曲康唑,艾沙康唑,IA的治疗,泊沙康唑,伏立康唑,剂型：口服和静脉各种IA指南推荐首选治疗疗效两性霉素B,不良事件肝功异常、胃肠毒性皮疹、幻觉、视觉异常（高浓度、短暂、可逆）长期：氟中毒,负荷剂量6mg/kg q12h维持剂量：4mg/kg q12h药物浓度监测儿童：负荷剂量？维持剂量高，7mg/kg q12h,剂量影响因素包括性别、年龄肝脏疾病、CYP2C19基因多态性药物浓度监测有助改善预后和降低毒性目标谷浓度：1-5.5g/ml
13、环糊精在肾功能损害者可蓄积，但不良事件并未增加,泊沙康唑,预防,药物,新剂型,属三唑类，类似伊曲康唑混悬液口服，2-4次/天，与食物同服增加吸收，需要7天达到稳态浓度肝脏代谢，CYP450 3A4参与，药物相互作用,预防用药-BMT伴GVHD、AML和MDS建议TDM，因其低浓度增加IA发病率片剂或针剂是否需要TDM未定,新剂型：口服缓释片和针剂，优于混悬液口服片剂300mg bid先2个剂量，后300mgqd，易达到目标浓度,艾沙康唑,药代,药物,安全性,抗曲霉活性强，包括对三唑类敏感性下降者口服200mg tid 6个剂量，后200mg qd针剂不含环糊精前体药物，在血浆中裂解为活性药,口
14、服生物利用度98%蛋白结合99%半衰期长 100-130h影响CYP3A4，有药物相互作用,副作用少，比伏立康唑少17%常见恶心、呕吐、腹泻，终止治疗少见有肝毒性，建议监测肝功能,棘白菌素,抑制1,3-D-葡聚糖合成，只有针剂是抑菌剂，非IA的一线治疗作为拯救性治疗或三唑类联合治疗,药物安全，耐受性好药物间相互作用少副作用少,对免疫缺陷者疗效有限重症免疫缺陷患者有效率33%米卡芬净作为拯救性治疗存活率44%,抗真菌药物应用的问题,59,Kullberg BJ et al.Lancet 2005;366:1435,F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005
15、;17:417,各种IA治疗的指南推荐,IDSA,伏立康唑,ECCMID,IDSA,DGHO,AI,AI,AI,AI,ICU患者需要考虑IFI时机,61,-影像学出现快速渗出-尽管广谱抗生素治疗，但肺部感染仍然持续-IPA危险因素1个,Trof RJ et al.Intensive Care Med 2007;33:1694,中国ICU中IFI药物选择,62,Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,中国ICU念珠菌的敏感性,63,氟康唑,伏立康唑,卡泊芬净,伊曲康唑,92.9%,99%,100%,0.6%,Guo FM et al.J
16、Antimicrob Chemother 2013;68:1660,一线抗真菌药物对预后的影响,64,一线敏感,部分耐药,耐药,死亡率%,31.3%,56.3%,50%,死亡原因（多元回归）老龄诊断时SOFA评分高第一次培养阳性，未拔除置入的导管,Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,一线药物耐药对疗效的影响,65,念珠菌清除率,临床完全吸收,一线敏感 一线耐药,Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,伏立康唑治疗ICU中的IFI,66,治愈,改善,失败,未确定,26.9%,2
17、3.1%,20%,30%,临床有效率,F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;17:417,伏立康唑治疗ICU中的IFI,67,清除,假定清除,部分清除,持续,假定持续,二重感染,未确定,30.8%,17.7%,0.8%,8%,10%,3.1%,30%,F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;17:417,ICU患者非粒缺念珠菌血症的治疗,68,伏立康唑,临床有效率%,两性霉素B,卡泊芬净,70%,62%,73%,Kullberg BJ et al.Lancet 2005;366:1435,69,呼吸道标本
18、分离到曲霉,考虑再做一次需胸部CT及血或BAL GM证实,有IPA的危险因素？级别？,开始抗真菌治疗,-有无CYP3A4或2C9代谢药物-延长QT药物-严重肝功能不全（Child C）-GER50ml/min,有静脉脂质体两性B,阳性,等待微生物结果,如第二次标本未证实真菌感染，考虑终止治疗,临床w/o影像符合呼吸道感染,可能是气道内定植考虑雾化吸入脂质体两性B,均无静脉伏立康唑,阴性,结束治疗,否,是,否,是,Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者应用伏立康唑-担心什么,70,F.Alvarez-lerma e
19、t al.J Chemotherapy 2008;20:93,应用伏立康唑对肝功能影响不大,71,肾功能正常,肾功能衰竭,肝功能损害%,F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑未增加ICU患者的肾损害,72,肾功能损害的危险因素OR,F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93,ICU患者伏立康唑治疗后的死亡率,73,F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑治疗重症患者的安全性,74,静脉伏立康唑治疗ICU重症患者，治
20、疗前存在肾功能不全并不会进一步恶化肾功能或肝功能异常，也不会增加ICU的死亡率,F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑不影响肾功能变化,75,3,2.5,2,1.5,1,0.5,0,血肌酐mg/dL,伏立康唑治疗天数,1,5,10,12,治疗开始前肾功正常 治疗开始前肾功异常,F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93,抗真菌药物治疗,76,-药物选择需考虑之前肾或肝功衰竭-与其他药物的相互作用及曲霉属-因其他原因进ICU，IPA单药治疗稳定，但如临床症状/体征和不良反应与抗真
21、菌药物无关，继续原方案治疗-如IPA在ICU期间诊断，无严重脓毒症或呼吸衰竭，可单药治疗，首选伏立康唑-唑类药物使用应在第3-5d监测血清浓度，1-2次/周,Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者IFI是否需要联合治疗,77,联合治疗：占16%扩大抗菌谱药物反应的程度快速抗真菌效应协同作用减少抗真菌药物的耐药风险难治性真菌感染或突破性感染,Trof RJ et al.Intensive Care Med 2007;33:1694,F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;
22、17:417,ICU患者何时联合治疗,78,-IPA初始治疗不推荐联合治疗-拯救治疗 30%（治疗失败）-联合 30-50%-IPA住ICU或期间出现呼衰或严重脓毒症-之前单药治疗失败的ICU患者,Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173,联合治疗,*伏立康唑+,伏立康唑,死亡率%,抗真菌治疗疗程,80,-临床和影像学改变-免疫功能恢复-粒缺的恢复-粒缺治疗：6-12周-血液恶性肿瘤患者更长,Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173,抗真菌治疗的终止原则,81,-联合治疗如病情稳定，终止静脉改口服-联合治疗中临床改善或危险因素清除（主要使用激素或粒缺患者）-初始经验治疗，后通过诊断方法排除IPA,Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173,伏立康唑的临床应用,82,治疗曲霉感染的一线选择非粒缺念珠菌血症对氟康唑耐药念珠菌感染（如克柔、光滑）治疗严重镰刀菌、尖端赛多孢子菌感染不能耐受其他药物或其他治疗无效可联合棘白菌素拯救治疗之前应用过其他抗真菌药物,F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;17:417,谢 谢,
