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1、Chapter 19 免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）,IDD：免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。,发病原因：原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease,AIDD）所累及的免疫成分：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。,Category：,Clinical character,1、感染 2、肿瘤 3、易伴发自身免疫病：S
2、LE、RA多见 4、遗传倾向,Section1 Primary Immunodeficiency Disease(PIDD),PIDD是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。分类：特异性免疫缺陷（B、T和联合免疫缺陷）非特异性免疫缺陷（补体和吞噬细胞缺陷）,一、Primary B cell immunodeficiency disease,定义：B细胞先天性发育不全或B细胞对T细胞传递的信号反应缺陷而导致抗体产生减少的一类疾病。特征表现：体内Ig水平降低或缺失；外周血B细胞减少或缺失，T细胞正常；临床表现：反复化脓性细菌感染，对某些病毒易感性增加。,常见疾
3、病：（一）X性联无丙种球蛋白血症（XLA/Bruton 病）,发生机制：患儿B细胞信号转导分子酪氨酸激酶（BTK）缺陷，B细胞发育停滞于前B细胞阶段，导致成熟B细胞数目减少或缺失。临床症状：患儿6-9个月时出现反复化脓性细菌感染。,性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton 病,（二）选择性IgA缺陷,（三）X-性连锁高IgM综合征,发生机制：CD40L基因突变，致B细胞不能增殖和类别转变。IgM增高。临床症状：患儿易反复感染。,二、Primary T cell immunodeficiency disease,定义：涉及T细胞发育、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。特征：间接导致单核-巨噬细胞，
4、B细胞功能障碍。,常见疾病：,（一）DiGeorge综合征发病机制：先天胸腺发育不全，T细胞数目下降，B细胞正常。临床表现：反复感染病毒、真菌、原虫及细胞内寄生菌。（二）T细胞活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或缺失。导致T细胞不能增殖分化为效应细胞。,CD3-链缺陷；CD3-链缺陷;ZAP-70。,T细胞活化过程中的信号转导,三、Primary combined immunodeficiency disease,定义：T、B均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用的疾病。（一）Severe immunodeficiency disease1.X-性连锁重症联合免疫缺陷病（X-SCID）发病机制：I
5、L-2R链基因突变，导致T B细胞发育分化成熟障碍。2.常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病(1)腺苷脱氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起(2)MHC类分子缺陷引起,A child with severe combined immunodeficiency showing skin lesions due to infection with vaccinia gangrenosum resulting from smallpox immunization.Lesions were widespread over the whole body.,X-linked SCID,XSCID,Autosom
6、al recessive heredity SCID,Mutation of TAP gene,Endogenous Ag cant be transported on endoplasmic reticulum,MHC-II derangements(Bare lymphocyte syndrome,BLS),Gene derangement in C II TA,RFX5,or RFXAP,Chronic viral infection in respiratory tract,DTH,little Ab to TD-Ag,susceptibility to virus,MHC-I der
7、angements,other combined immunodeficiency diseases,ADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，引起SCID.,四、Complement system deficiency发病机制：补体固有成分、调节因子、补体受体缺陷导致疾病（遗传性血管神经性水肿、阵发性夜间血红蛋白尿）,Hereditary angioedema,C1-INH deficiency,Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,五、Phagocytes deficienc
8、y,发病机制：吞噬细胞减少或功能异常中性粒细胞减少吞噬细胞功能缺陷:慢性肉芽肿病:缺乏杀灭吞入微生物NADPH氧化酶微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除,刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。,慢性肉芽肿病（CGD）,Section2 Acquired Immunodeficiency Disease（AIDD）,后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。,一、诱发因素：营养不良、恶性肿瘤、医源性免疫缺陷；感染等二、Acquired immune deficiency syndrome,AIDSHIV的流行情况 1981年美国首例，流行最严重者：非洲撒哈拉南部地区 全世界每天
9、大约有 16,000名新的HIV 感染者，每年新增人数达500万。其中90%以上出现在发展中国家，在成人感染者中,40%是女性，15%是年龄在15-25 岁.我国1985年发现第一例，截止2007年底，感染人数约70万。,AIDS临床特点：1、机会感染2、恶性肿瘤3、神经系统疾病传染源：HIV无症状携带者和AIDS患者，通过接触HIV污染的体液而感染。传播方式：性接触、血液传播（输血、血制品、静脉毒瘾者）、母婴垂直传播,（一）HIV的分子生物学特征,HIV为有包膜的逆转录病毒，HIV-I和HIV-2两型,三个结构基因开放阅读框架编码的小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体,（二）AIDS的发病机
10、制,HIV的包膜糖蛋白的gp120可与CD4细胞（主T细胞，单核-巨噬细胞，树突状细胞，神经胶质细胞）的CD4分子高亲和性结合。主要导致CD4+T细胞数量的减少和功能缺陷，引起以细胞免疫为主的免疫功能严重障碍。,1、HIV侵入免疫细胞的机制,2、HIV损伤免疫细胞的机制,（1）CD4+T细胞 HIV感染导致CD4+T细胞减少、功能改变：A）HIV直接杀伤靶细胞1）引起细胞膜损伤2）抑制细胞膜磷脂合成 3）感染CD4+T细胞表达gp120与未感染CD4分子结合，导致CD4+T细胞融合加速死亡。4）病毒增殖时产生物质干扰靶细胞代谢。5）HIV感染骨髓CD34+前体细胞。,B）HIV间接杀伤靶细胞1
11、）HIV诱生靶细胞产生细胞毒性细胞因子，抑制正常细胞生长因子的作用。2）HIV诱生CTL或抗体，杀伤表面表达病毒抗原的CD4+T细胞.3)HIV编码的超抗原引起某些TCR的T细胞死亡。,C）HIV诱导细胞凋亡1）gp120与CD4交联，引起胞内Ca2+升高细胞凋亡。2）gp120与CD4交联，促进细胞表达Fas分子，细胞凋亡。3）HIV附属基因编码的tat增强Fas/FasL敏感性。,（2）B细胞 gp41诱导多克隆B细胞激活，高免疫球蛋白血症，产生多种自身抗体（3）巨噬细胞：CD4+，HIV感染巨噬细胞后在胞内复制，但不杀死细胞。成为HIV的重要的庇护所，并将病毒播散到其他组织（4）树突状细
12、胞：HIV感染的靶细胞和病毒的庇护所。,3、HIV逃逸免疫攻击的机制,（1）表位序列变异与免疫逃逸（2）DC与免疫逃逸：DC-SIGN-gp120（3）潜伏感染与免疫逃逸,（三）HIV诱导的机体免疫应答,1.体液免疫应答中和抗体、抗p24抗体、抗gp120、gp41抗体2.细胞免疫应答（主要）（1）CD8+T细胞（2）CD4+T细胞,（四）临床分期及免疫学特征,（1）HIV感染急性期（2）潜伏期（3）症状期（4）典型AIDS发病期,（五）免疫学诊断,1、HIV抗原检测2、抗HIV抗体检测3、CD4+T细胞计数（六）AIDS的预防和治疗预防：宣传教育，控制并切断传播途径，防治医院交叉感染，加强个人防护，接种疫苗。治疗：核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂,Section3 Therapy principle,（一）抗感染（二）免疫重建：骨髓移植：同种异体骨髓移植（三）基因治疗（四）免疫制剂：输入Ig或细胞因子：替代治疗,
