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1、常见内分泌性高血压的临床诊疗,内分泌性高血压,原发性醛固酮增多症(5-10%)嗜铬细胞瘤(0.1-0.2%)库欣综合症(0.1%)原发性甲状腺功能减退(少见)原发性甲状旁腺功能亢进(少见)先天性肾上腺皮质增生(少见):11-羟化酶缺陷，17-羟化酶缺陷肢端肥大症(少见),原发性醛固酮增多症定义,原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism)是由于肾上腺皮质肿瘤或增生等病变引起醛固酮分泌增多，导致潴钠排钾，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统，属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素过多症。,American Diabetes Association,Work group o
2、n Hypoglycemia.Diabetes Care,2005,28:1245-1249.,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素I I,AT1受体,醛固酮,肾素,血管紧张素转换酶,细胞外液容量过多,K+,ACTH,肾皮质集合管,H+&K+分泌 Na+重吸收,低血钾、碱血症,抑制,原发性醛固酮增多症的患病率,过去 现在 高血压人群 0.5%10%难治性高血压人群？20%双侧肾上腺增生 40%60%醛固酮瘤 60%40%,原发性醛固酮增多症患者的心血管事件,心血管事件的相对危险度显著增加:-卒中(4.2x)-心肌梗塞(6.5x)-房颤(12.1x)左心室肥厚，舒
3、张功能障碍 大动脉粥样硬化 组织纤维化 阻力血管重构,需检测原醛的高危人群,JNC 分级 2(160-179/100-109mm Hg)(8%),3级(180/110 mm Hg)(13%),或 顽固性高血压(17-23%);高血压合并自发或服用利尿剂后低钾血症;高血压合并肾上腺意外瘤(2%);高血压具有早发性高血压家族史 或年轻时即发生脑血管事件(40 years).原发性醛固酮增多症的1级亲属,本院可做的检查,24小时尿钠尿钾，尿醛固酮醛固酮，肾素活性（血管紧张素I）和血管紧张素 II（立位2小时，卧位，清晨保持非卧位状态，静坐后采血）同步血钾，必要时血气分析,结果分析,24小时尿钾（不看
4、正常值）醛固酮，肾素活性，血管紧张素II（看正常值，正常立位高，血管紧张素II？）醛固酮，肾素活性（都高B，都低L，一高一低）ARR比值（注意单位换算，醛固酮高，肾素活性低）,原醛的筛查醛固酮/肾素(ARR),1981年，首次采用血浆醛固酮（Ald）与血浆肾素活性（PRA）比值（ARR）作为原醛筛查指标ARR已成目前最常用的筛查指标，在门诊开展随机ARR测定，可显著提高该病的检出率。迄今为止，至少20项前瞻性的研究肯定了ARR作为筛查指标的临床意义。,ARR试验前准备,尽量纠正低血钾。无需限制钠盐摄入。停用以下药物至少4周:安体舒通,依普利酮,阿米洛利,ARR注意事项,ARR与临床症状不符，而
5、使用维拉帕米或受体拮抗剂，血压控制理想，需停用以下抗高血压药物至少2周：a.-受体阻滞剂,中枢2受体阻滞剂,非甾体类抗炎药 b.ACEI,ARBs,肾素抑制剂,二氢吡啶类CCB c.排钾利尿剂如果血压控制良好，选择对ARR影响较小的药物:维拉帕米，哌唑嗪,多沙唑嗪,特拉唑嗪。,ARR测定结果的影响因素,年龄：大于65岁者，肾素水平较醛固酮下降快，使ARR升高；采血时间、饮食、体位要求；药物治疗情况；采血方法；血钾水平；肌酐水平：肾衰竭者，可能有ARR的假阳性。,ARR结果的判定,ARR较正常值升高时，可采用确诊试验进行继续诊断 Ald：ng/dl PRA：ng/mlh ARR切点值：30（本院
6、Ald：pg/ml，PRA：pg/mlh，直接除100）有研究者认为：Ald和ARR水平同时升高才能说明有意义（一般血浆Ald大于416pmol/L，即15ng/dl 本院除10），是否同时采用两个指标，需临床医生灵活掌握,确诊实验,2008年，由欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、国际内分泌学会、国际高血压学会和日本高血压学会共同组织制定的原发性醛固酮增多症临床诊疗指南指出，所有ARR阳性患者需选择口服高钠负荷试验、氟氢可的松抑制试验、生理盐水试验、或卡托普利试验中的任何一项以确诊或排除原醛。,原发性醛固酮增多症的确诊实验,生理盐水试验:2L生理盐水静脉滴注超过4小时 滴后醛固酮浓度10ng/d
7、l（100pg/ml），原醛诊断成立 滴后醛固酮浓度 5 ng/dl（50pg/ml），排除原醛,原发性醛固酮增多症的确诊实验,开博通试验:血压大于160/90或心功能不全 生理情况下，口服开博通后醛固酮被抑制30%，原醛中血醛固酮不被抑制。该试验操作简单、安全性高，但有文献报道，此试验存在一定假阴性，部分患者的醛固酮水平可被抑制。,原醛的鉴别诊断,高血压服失钾利尿剂或伴慢性腹泻药物（甘草，闭孕药等）继发性醛固酮增多：肾素，醛固酮都高，血压高Liddle综合症：肾素，醛固酮都低，血压高Bartter综合症:肾素，醛固酮都高，血压正常其它盐皮质激素分泌过多（先天性肾上腺皮质增生11低17高，Cu
8、shing综合症，表观盐皮质激素分泌过多）,原发性醛固酮增多症的分型,醛固酮瘤(APA)特发性醛固酮增多症(IHA)原发性肾上腺皮质增生(PAH)（1%APA早期？）分泌醛固酮的肾上腺皮质癌家族性醛固酮增多症 I型糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 II型-ACTH-非依赖性醛固酮增多症,原醛亚型的诊断,所有诊断为原醛的患者都应进行肾上腺CT。当需要手术治疗时，应进行肾上腺静脉采血（AVS）。诊断时年龄小于20岁，或者有原醛家族史，或者年轻即发生脑血管事件者，应进行基因学检查，以排除糖皮质激素可抑制性原醛(GRA)。,肾上腺CT局限性,当显示为双侧结节样改变或者正常时，易把小的APA误认为IHA。
9、部分微腺瘤可能是局部肾上腺增生，此时不宜行单侧肾上腺切除术。大于40岁的人群中，无功能单侧大腺瘤常见，CT无法与APA区分。单侧的肾上腺增生区分率较低。对于小于1cm的腺瘤检测率较低。,肾上腺静脉采血（AVS）,确诊为原醛病人。AVS诊断的敏感性和特异性分别为95%和100%，因此，AVS被公认为原醛分型诊断的“金标准”AVS并发症发生率为2.5%。静脉输注ACTH可降低由于应激引起的醛固酮水平的波动；增加肾上腺静脉和下腔静脉皮质醇水平梯度以此确定插管的成功；使腺瘤侧的醛固酮分泌增加。,肾上腺静脉采血（AVS）,注意：AVS操作较困难，应由由经验的放射科或介入可医生进行操作；AVS为侵入性检查
10、，若原醛诊断不明确者不建议做，防止出血及肾上腺梗死；40岁以下以及很明确的单侧肾上腺腺瘤者不行AVS,其它几个问题,过去，低钾血症被认为是诊断原发性醛固酮增多症的必要条件。最近一些研究表明，只有9-37%的原醛患者存在低钾血症。体位试验，螺内酯试验，不主张应用。,总结,高血压患者同时合并原醛高危因素,筛查ARR,确诊实验,不愿意手术,愿意手术,醛固酮受体拮抗剂,AVS,双侧,单侧,腹腔镜下患侧肾上腺切除术,分型诊断,CRH,HYPOTHALAMUS,PITUITARYADENOMA,ADRENAL,GLANDS,库欣综合征,ACTH,PLASMA CORTISOL,NEGATIVE,FEEDB
11、ACK,William E.Winter,MD,NEGATIVE,FEEDBACK,库欣综合征定义,内源性库欣综合征外源性、药源性或类库欣综合征亚临床库欣综合征,库欣综合症的分类,ACTH依赖性1.下丘脑垂体性库欣氏综合征库欣氏病(60%)2.异位ACTH综合症（支气管、胸腺、胰腺类癌等）3.异位CRH*综合症(8%)4.大结节性肾上腺皮质增生（有自主分泌）5.医源性：因ACTH或其类似物治疗,ACTH非依赖性1.肾上腺皮质腺瘤(25%)2.肾上腺皮质腺癌3.肾上腺大结节增生4.肾上腺小结节增生（Meador）5.肾上腺增生：由于胃抑多肽、vasopressin、-肾上腺能类似物、白介素-1等
12、导致肾上腺受体功能与数量异常6.医源性：长期使用糖皮质激素,少数症状和体征具有鉴别诊断意义,新发皮肤紫纹多血质近端肌无力非创伤性皮肤瘀斑与年龄不相称的骨质疏松,推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查,(1)年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现(2)具有库欣综合征的临床表现(3)体重增加而身高百分位下降,生长停滞的肥胖儿童(4)肾上腺意外瘤患者。,诊 断,定性诊断(初步检查,进一步检查)定位诊断（影像检查）,Cushing 的定性诊断,初步检查(对高度怀疑库欣综合征的患者,应同时进行下述至少两项试验)24小时尿皮质醇唾液皮质醇测定血皮质醇昼夜节律,CUSHING 的诊断,24小时尿F
13、(UFC),因UFC 在库欣综合征患者变异很大,故至少应该检测2 次24 h UFC在中、重度肾功能不全患者,GFR60 ml/min 时可出现UFC 明显降低的假阴性结果周期性库欣综合征患者的病情休止期及一些轻症患者的UFC 水平可以正常,但此时测定唾液皮质醇水平则更有诊断价值。,血清皮质醇昼夜节律检测,午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1 3 min 内完成并避免多次穿刺的刺激,或通过静脉内预置保留导管采血,以尽量保持患者于安静睡眠状态。幼儿的皮质醇浓度低谷可在午夜前出现。,进一步检查,1 mg 过夜地塞米松抑制试验经典小剂量DST(low dose dexamethasone suppre
14、ssiontest,LDDST),1 mg 过夜地塞米松抑制试验,该项检查为了得到更高的敏感性,避免漏诊,故推荐将服药后8:00 的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8 ug/dl(50 nmol/L)因患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响DST 的结果一些药物亦可通过CYP3A4 诱导肝酶、加速清除地塞米松而降低其血浓度肝、肾功能衰竭患者的地塞米松清除率降低,上述情况均会影响DST 结果,LDDST,抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者,HPA 轴活性增强,故LDDST 较单次测定UFC 更适于这些病例应用尿UFC 做测定指标的敏感性和特异性约为70%80%;应用血清皮质醇做测定指标时,成人患者敏
15、感性95%、儿童患者敏感性为94%。,定位诊断,血浆促肾上腺皮质激素（ACTH)浓度大剂量DST促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验去氨加压素(DDAVP)兴奋试验影像学检查双侧岩下窦插管取血(BIPSS）,血浆促肾上腺皮质激素（ACTH),8:00-9:00 的ACTH20 pg/ml(4 pmol/L)则提示为ACTH 依赖性库欣综合征。如ACTH 浓度为10-20 pg/ml(2-4 pmol/L)时,建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH,大剂量DST,大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80%-90%库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH,而异位ACTH 综合征对此负反馈
16、抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似,对此负反馈抑制较敏感。,影像学检查,鞍区磁共振显像(MRI)该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤;对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者,如检出垂体病灶(6 mm)则可确诊,不需再做进一步检查。但在正常人群中MRI 检出垂体瘤的比例亦有10%,判断结果时需注意。,肾上腺影像学检查,推荐首选双侧肾上腺CT 薄层(2 3 mm)增强扫描,有条件的医院可行三维重建以更清晰地显示肾上腺病变的立体形态。,肾上腺CT,单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇,反馈抑制垂体分泌ACTH,故显示肿瘤同侧
17、和对侧肾上腺细小、甚至萎缩ACTH 依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大ACTH 非依赖性大结节增生患者双侧肾上腺也明显增大,有单个或多个大小不等的结节;或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等半数原发性色素结节性肾上腺病患者肾上腺大小形态正常,典型病例的CT表现为串珠样结节改变。,双侧岩下窦插管取血(BIPSS）,ACTH 依赖性库欣综合征患者如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别库欣病或异位ACTH 综合征时,建议行BIPSS 以鉴别ACTH 来源技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。,特殊人群的检查,妊娠:正常妊娠足月时UFC
18、可增高3 倍。孕期可能会增加DST 的假阳性结果。故推荐应用UFC,而不推荐地塞米松抑制试验。肾功能衰竭:筛查时建议用1 mg 过夜地塞米松抑制试验而不是UFC。周期性库欣:推荐使用UFC 或午夜唾液皮质醇而不是DST,并应长期随诊及反复检查。,总结,门诊隔夜小剂量地米抑制试验小剂量定性，大剂量定位，（假阳性假阴性，隔夜大剂量）生化和影像学不符时手术前注意,嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质、交感神经节和其他部位的嗜铬组织。分泌大量儿茶酚胺，作用于肾上腺素能受体，引起以高血压及代谢紊乱为主的综合征候群，严重时并发高血压危象、休克、颅内出血、心力衰竭、心室纤颤、心肌梗死等,嗜铬细胞瘤,嗜铬细胞分泌儿茶酚
19、胺(catecholamine,CA)，包括多巴胺(dopamine,D)，肾上腺素(adrenaline A，epinephrine E)，去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE),正常肾上腺髓质CA分泌量，依大小分别为 ENED 肾上腺嗜铬细胞瘤时可分泌NE和E,分泌量分别为 NENE和EE家族性嗜铬细胞瘤只分泌E 肾上腺外嗜铬细胞瘤只分泌NE交感神经节后纤维嗜铬细胞瘤可分泌NE和D,Tyrosine 酪氨酸羧化酶(tyrosine carboxylase)dopa 多巴脱羧酶(dopa decarboxylase)dopamine-羟化酶 3-
20、甲氧去甲肾上腺素(normetanephrine,NMN)noradrenaline 3、4-二羟苦杏仁酸 adrenaline 3-甲氧肾上腺素(metanephrine,MN)3-甲氧-4羟苦杏仁酸(vanillyl mandelic acid,VMA）,儿茶酚胺的代谢,舒血管肠肽、P物质 面部潮红鸦片肽、生长抑素 便秘舒血管肠肽、血清素、胃动素 腹泻神经肽Y 血管收缩、面色苍白舒血管肠肽、肾上腺髓质素 低血压、休克,嗜铬细胞瘤分泌的其他多肽激素及其作用,3个90%90%位于肾上腺90%为单侧腺瘤；90%为良性,病 理,1.阵发性高血压 三联征：剧烈头痛、面色苍白、大汗淋漓 2.持续性高血
21、压 3.低血压、休克或高血压与低血压交替,临床表现,持续性高血压约50%常用降压药效果不佳，而钙离子拮抗剂、硝普钠、-受体阻断剂有效交感神经过度兴奋如出汗、心动过速高代谢状况如低热、体重下降、一过性高血糖直立性低血压伴心动过缓(长期过量CA，血容量不足、交感抑制、肾上腺素能受体敏感性降低),一、血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定1)24小时尿3-甲基-4羟基苦杏仁酸(简称VMA)测定:持续性高血压及高血压发作后增高 24h尿VMA正常值544mol/d(18mg/d)（本院仅定性，极少阳性，极低的假阳性）,诊 断,2)24小时尿儿茶酚胺测定：反映CA释放量 正常值为1342g/24h 超过正常值2倍
22、以上有诊断意义（金域有做）3)血儿茶酚胺测定（本院刚开始做）4）血浆NMN和MN测定(为NE中间代谢产物)目前最敏感特异，瑞金做）正常NMN：90570pmol/L(18102pg/ml)正常MN：60310pmol/L(1261pg/ml),5)影响因素(判断结果时参考)：可造成假阳性的物质：含荧光反应物质：香蕉、咖啡、B族维生素、阿司匹林、氯丙嗪、四环素、红霉素、奎尼丁、异丙肾上腺素、左旋多巴、茶碱、硝酸甘油、硝普钠等可造成假阴性的物质：乙醇、芬氟拉明、利血平、溴隐停、胍乙啶、放射造影剂、钙通道阻滞剂等,肾上腺B 超：肿瘤1cm者，检出阳性率较高MRI：可检出 12cm肾上腺肿瘤肾上腺CT
23、：90%肿瘤可定位，静脉造影剂可引发高血压，需先用受体阻滞剂,肾上腺CT右侧肾上腺嗜铬细胞瘤,二、定位诊断,131I-MIBG造影：131I间位碘苄甲基胍可被瘤体特异性摄取、浓集；适用于转移性、复发性或肾上腺外肿瘤PET-CT静脉导管术：肾上腺静脉造影并分段取血测总儿茶酚胺浓度差别，有助于确定肿瘤部位膀胱镜：疑为肾上腺外嗜铬细胞瘤时,可发现膀胱内肿瘤,1.内科治疗：（1)Regitin为1和2受体阻滞剂(苯卞胺）(2)哌唑嗪:1-受体阻滞剂(3)-受体阻滞剂：先用-受体阻滞剂再用心得安(4)其他降压药物拉贝洛尔：可以阻断和-受体阻滞剂钙离子阻滞剂ACEI：对抗AT介导的交感神经末梢释放CA，适用于左心衰,治 疗,2.发作期治疗佩尔地平，硝普钠，立其丁等严密监测血压、心率、心律血压控制在150/90mmHg,3.手术治疗术前准备：至少使用2周要有经验的外科医生和麻醉师主持术中根据血压变化以及心律失常相应处理(1)及时补充血容量(血浆或全血)(2)必要时静脉滴注适量NE术后一月左右,血压以及CA可能不正常,注意观察,总 结,什么情况要考虑排除嗜铬细胞瘤生化指标：本院（VMA)。本院，金域，省医科所(E,NE,D)，瑞金医院(MN,NMN)影像学：CT,MR,PETCT 间碘卞胍（厦门第一医院）术前：苯卞胺2周，先a后b，补液扩容,谢 谢！,
