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1、肝 硬 化（Hepatic Cirrhosis）成都市第三人民医院史 维 教授 研究生导师,肝硬化定义：各种原因引起的、以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为组织学特征的进行性慢性肝病。,肝切面：被圆形或近圆形的岛屿状结节代替，结节周围灰白色结缔组织间隔包绕。,临床特点：早期无明显症状，进展缓慢，晚期因肝脏硬化、肝小叶及血管解剖结构破坏，出现以肝功能损害和门静脉高压为特征的临床表现，出现多种严重并发症。,【病因】我国以病毒性肝炎为主；欧美以酒精性肝硬化为多,（一）病毒性肝炎（virus hepatitis）乙型病毒性肝炎（HBV）最常见，是我国肝硬化发病主要病因，或与丙型和丁型病毒性肝炎
2、重叠感染；次为丙型肝炎感染。甲型及戊型肝炎病毒一般不发展肝硬化。,乙肝碎片状坏死病理,大结节型肝硬化,（二）、酒精 长期大量饮酒所致，为肝硬化发病第二大主要病因，导致肝细胞损害、脂肪肝及肝纤维化，逐渐发展为肝硬化。合并病毒感染、营养不良及药物损害增加肝硬化发生风险。,小结节型肝硬化,（三）、胆汁淤积 任何原因引起肝内外胆道梗阻，持续胆汁淤积都可发生胆汁性肝硬化；原因是长期胆汁排泄不畅，高浓度胆酸和胆红素对肝细胞毒性作用所致。可分为原发性、继发性。,原发性胆汁性肝硬化,（四）、循环障碍 肝静脉或下腔静脉阻塞（Budd-Chiari syndrome）、慢性心功能不全及缩窄性心包炎使肝脏长期瘀血、
3、缺氧，肝细胞变性及纤维化瘀血性肝硬化。,慢性淤血槟榔肝切面,（五）、药物或化学毒物 长期服用损伤肝脏的有毒药物和接触化学毒物引起中毒性肝炎，演变为肝硬化。,肝坏死大体,（六）、免疫紊乱:自身免疫性肝炎及多种累及肝脏的风湿免疫性疾病导致肝硬化。,（七）、寄生虫感染:血吸虫（虫卵沉积在门静脉分支，被巨噬细胞吞噬后形成纤维结节，使门静脉狭窄闭塞，门脉高压为突出特征的肝硬化）；,华枝睾吸虫（寄生于肝内外胆管，导致胆道梗阻及炎性反应、肝硬化）,（八）、遗传和代谢性疾病 遗传或先天性酶缺陷疾病，导致一些物质不能正常代谢而沉积肝脏，导致肝细胞坏死和结缔组织增生-肝硬化。肝豆状核变性(Wilson病；铜)；血
4、色病（hemochromatosis；铁）；1抗胰蛋白酶缺乏症等。,血色病肝、胰腺、淋巴结大体标本及病理,（九）、营养障碍长期营养不足或不均衡、各种慢性疾病导致消化不良、肥胖或糖尿病等导致脂肪肝，可能发生肝硬化。,脂肪肝大体,（十）、原因不明隐原性肝硬化（约510）；首先应仔细找寻可能的病因；,正常肝小叶结构,假小叶形成,发病机制及病理肝硬化特征：肝细胞坏死、再生、肝纤维化、肝内血管增殖、循环紊乱。,肝窦毛细血管化星状细胞激活胶原合成增加、降解减少沉积于Disse间隙，间隙增宽；肝窦内皮细胞基底膜形成，内皮细胞窗孔变小消失，形成弥漫性屏障；肝细胞表面绒毛变平、屏障形成，肝窦到肝细胞的供养和转运
5、物质受阻，干扰肝细胞代谢、合成功能障碍，肝窦狭窄，血流受阻，肝细胞缺氧及养料供给障碍，导致肝功能不全。,肝硬化组织病理特征损伤与修复反复交替，汇管区及肝包膜增生的纤维索向肝小叶中央静脉延伸，分割肝小叶、包绕再生结节，形成假小叶(由再生肝细胞结节及残存肝小叶构成，内含二、三个中央静脉或一个偏在边缘部的中央静脉；不可逆)，门静脉、肝静脉、肝动脉血管三系血管间扭曲、闭塞、吻合支形成，肝内血循环结构紊乱，血流阻力增加，形成门静脉高压病理基础，加重肝细胞营养障碍；肝功能不全和门静脉高压相互作用促进肝硬化发展。,【临床表现】起病隐匿，发展缓慢，大致分为肝功能代偿期和失代偿期（一）.代偿期肝硬化：缺乏特异性
6、，部分病人呈隐匿性过程。（1）症状：较轻，缺乏特异性。（2）体检：营养状况一般，肝脏轻度肿大，质地结实或偏硬、脾脏可增大。（3）肝功能检查：正常或轻度异常。,（二）.失代偿期出现肝功能减退和门静脉高压症为主的两类临床表现。,1.肝功能减退的临床症状（1）消化道症状：食欲减退、恶心、腹胀、腹泻、腹痛等。胃肠淤血、消化吸收障碍、肠道菌群失调。（2）营养不良：乏力、消瘦、精神不振、衰弱、下肢浮肿等。（3）黄疸：皮肤、巩膜、小便，肝细胞性黄疸。,（4）出血和贫血：牙龈出血、鼻衄、皮肤粘膜紫斑和出血点，凝血因子减少、脾功能亢进、毛细血管脆性增加。（5）内分泌失调：肝脏是多种激素代谢器官，激素本身也参与肝
7、脏疾病过程：性激素（男性乳房发育、性功能减退、女性闭经不孕、蜘蛛痣、肝掌）、肾上腺皮质功能（肝病面容）、抗利尿激素（腹水、水肿）、甲状腺激素等。,（6）不规则低热（对致热因子灭活降低、继发感染）（7）低蛋白血症（水肿、腹水）,肝病面容,皮肤巩膜黄染,出血倾向,男性乳房发育,蜘蛛痣,肝掌,水肿,2.门静脉高压（portal hypertension）：导致食管胃底静脉曲张出血、腹水、脾大、脾功能亢进、肝肾综合征、肝肺综合症等，是推动肝功能减退的重要病理生理环节，本病主要死因之一。,（1）腹水（ascites）：肝功能减退和门静脉高压共同结果，失代偿期突出表现。腹胀、大量腹水可出现蛙腹、脐疝，压迫
8、横膈导致呼吸困难和心悸。,腹水形成机制：1）门静脉压力增高：静水压增高、组织液吸收减少（决定性因素）2）有效血容量不足、肾血流量减少、肾素-血管紧张素激活、肾小球滤过率降低、排钠排尿减少3）低蛋白血症：血浆胶体渗透压降低（重要因素）4）肝脏对醛固酮及抗利尿激素灭能作用减弱5）肝淋巴液渗漏,（2）门体侧支循环开放：肝内分流：肝内门静脉与肝静脉交通支；肝外分流：门静脉不经肝脏，通过新生血管及正常闭合的门腔静脉交通支重新开放，经腔静脉直接回右心。,食道胃底交通支,直肠下端肛管交通支,前腹壁交通支,腹膜后交通支,脾肾交通支,食道静脉曲张,胃底静脉曲张,门脉高压性胃病,胸腹壁静脉曲张,胸腹壁静脉曲张,脐
9、周静脉突起形成水母头状,直肠痔静脉曲张,门静脉高压代偿性开放使侧枝循环开放，导致曲张静脉大出血；肝细胞对各种物质摄取、代谢、降解作用不能正常进行；毒素等直接通过门静脉进入体循环，引发各种病理生理改变，如肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎及药物半衰期延长，门静脉血流缓慢可致门静脉血栓形成。,（3）脾大、脾功能亢进：脾静脉回流阻力增加，脾脏淤血肿大；肠道直接进入体循环的抗原物质刺激脾脏巨噬细胞增生，导致脾功能亢进、脾大；脾亢导致白细胞、红细胞、血小板降低（感染、出血）,脾肿大及脾功能亢进(splenomegaly),（一）上消化道出血（最常见的并发症）1、食管胃底静脉曲张出血（esophageal
10、gastricvariceal bleeding，EGVB）：大量呕血、血便、休克；2、消化性溃疡（急性出血性糜烂性胃炎？）：淤血致上皮屏障功能受损；3、门脉高压性胃病（portal hypertensive gastropathy）：毛细血管扩张淤血、渗血；,【并发症】,食管,食道静脉曲张出血,十二指肠球部溃疡出血,门静脉高压性胃病,（二）胆石症：可能增加,（三）感染：肠粘膜屏障功能降低，细菌进入血液循环；作为重要免疫器官的肝脏严重受损使细胞免疫功能破坏；脾功能受损；代谢紊乱使抵抗力降低。1、自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis,SBP）：非
11、腹腔内脏器感染引发的急性细菌性腹膜炎，多为革兰阴性杆菌感染（症状、体征、化验）；2、胆道感染；3、肺部、肠道及尿路感染：抗生素使用、抵抗力下降,（四）门静脉血栓形成、海绵样变门静脉内血流缓慢可致血栓形成，加重门脉高压和腹水程度，慢性形成症状不明显，急性发展导致明显症状和并发症；门静脉海绵样变门静脉部分或完全阻塞后形成细小血管网；,门静脉血栓形成,海绵样变,（五）电解质和酸碱平衡紊乱 摄入及医疗因素导致低钠血症、低钾低氯血症与代谢性碱中毒，加重病情、诱发并发症。,（六）肝肾综合征 肾脏无实质病变，因门脉高压、内脏高动力循环使体循环血流量减少、多种扩血管物质不能被肝脏灭活、肾脏灌注不足出现的肾功能
12、障碍。（顽固性腹腔积液基础上出现少尿（400ml/天）、无尿以及恶心，尿钠浓度低，肌酐及尿素氮升高等氮质血症临床表现（功能性肾衰竭；1型急进性，2型缓进展）。诊断标准：1、肝硬化合并腹水；2、血清肌酐升高；3、停利尿剂、白蛋白扩容后肌酐没有改善；4、排除休克；5、近期没有应用肾毒性或扩血管药物治疗；6、排除肾实质疾病。预后差。,（七）肝肺综合征 定义：排除原发心肺疾病后，具有严重肝病、肺内血管扩张和动脉血氧合成功能障碍（低氧血症）组成的三联征。临床表现为肝硬化伴呼吸困难、低氧血症，预后较差。（诊断依据：PaO210kPa，影像学检查提示肺内血管扩张）,（八）原发性肝癌血清甲胎蛋白持续升高或B超
13、提示肝占位病变时应高度怀疑，CT可确诊。,（九）肝性脑病 因毒性物质代谢清除障碍，导致脑细胞功能紊乱，出现性格行为失常、扑翼样震颤、谵妄、昏迷。,【诊断】确定有无肝硬化、肝硬化原因、肝功能分级及并发症,【诊断】（一）确定有无肝硬化：根据：肝功能减退和门静脉高压同时存在的证据。1、有病毒性肝炎、长期饮酒等有关病史2、有肝功能减退和门静脉高压症的临床症状及体征3、肝功能试验阳性发现4、影像学检查发现5、肝活检见假小叶形成（成立！）完整诊断：病因、病期、病理、并发症,实验室和辅助检查（失代偿期）1、血常规：轻重不等贫血，脾功能亢进时白细胞和血小板计数减少。2、尿常现：黄疸时可出现胆红素，并有尿胆原增
14、加。有时可见到蛋白、管型和血尿3、大便常规：黑便、血便、隐血阳性4、腹水检查：没有感染为漏出液，感染为渗出液，细菌培养及药物敏感试验,5、肝功能试验：（1）血清酶学检查：ALT和AST;r-GT;ALP（2）蛋白质代谢：白蛋白及白球比例（3）凝血酶原时间：延长（4）血清胆红素：升高（5）肝纤维化指标（前胶原III肽（PIIIP）、四型胶原、透明质酸、层粘连蛋白等）仅供参考（6）脂肪代谢：胆固醇降低（7）定量肝功能：吲哚菁试验(ICG，排泄功能)、利多卡因代谢产物(MEGX，代谢功能)生成试验明显异常。,6、血清免疫学检查：（1）病毒性肝炎标记测定：（2）甲胎蛋白（AFP）：（3）血清抗线粒体抗
15、体、抗核抗体：,7、影像学检查上消化道钡餐：不如胃镜准确敏感直观。,超声检查：肝脏光点与回声增粗、增强，肝叶比例失调、肝裂增宽；脾脏肿大；腹水；门静主干及分支增粗。,CT和MRI：更直观清晰准确,8、胃镜检查：直接观察，有曲张静脉即可诊断门静脉高压（病变、程度、出血风险、治疗）。,胃底静脉曲张,食管静脉曲张,a b,门脉高压性大肠病,9、肝组织活检（确诊和鉴别价值）,10、腹腔镜检查（不是必须）,直接观察肝脾等改变，直视下作穿刺活组织检查.,11、腹水检查：所有新出现腹腔积液者或腹腔积液者病情突然变化都应做腹水检查（颜色、比重、蛋白含量、细胞分类、细菌培养等；血清腹水白蛋白梯度(SAAG)11
16、g/L 提示腹腔积液由肝硬化门脉高压所致）。,12、门静脉测压：评价药物降门脉压力疗效金标准（正常值10 mmHg为门静脉高压。）。,A级=10分,肝硬化Child-Pugh分级,【鉴别诊断】：（一）与腹水和腹部膨隆疾病鉴别：结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、尿毒症、腹腔内肿瘤、巨大卵巢囊肿。（二）与肝脾肿大的疾病鉴别：慢性肝炎、原发性肝癌、血吸虫病、华支睾吸虫病、肝包虫病、某些累及肝的代谢性疾病和血液病等。,（三）肝硬化并发症的鉴别：1、上消化道出血与消化性溃疡、贲门粘膜撕裂伤、胃癌鉴别；2、肝性脑病与低血糖、酮症酸中毒、尿毒症鉴别；3、肝肾综合征与肾脏疾病鉴别；4、肝肺综合症与肺部疾病鉴别；,无
17、逆转肝硬化治疗方法；代偿期：对病因进行治疗，保护肝功能，预防肝癌，延长代偿期。失代偿期：改善肝脏功能、对症治疗、防治并发症、延缓对肝移植需求。,【治 疗】,（一）保护改善肝功能：1、去除减轻病因（1）抗HBV治疗：阿德福韦、恩替卡韦、替米夫定、拉米夫定等，失代偿期应长期给与口服核苷类抗HBV治疗，不用干扰素。（2012亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识：初治患者可采用常规干扰素510MU，每周3次IB或Peg-IFN-2a180g或Peg-IFN-a2b11.5g/Kg，每周1次（A）；或恩替卡韦0.5mg，每日1次（A）；或替诺福韦300mg，每日1次（A）；或阿德福韦10mg，每日1次（B）；或
18、替比夫定600mg，每日1次（B）；或拉米夫定100mg，每日1次（B）。也可选用胸腺素1.6mg，每周2次，（B）。恩替卡韦和替诺福韦是优先推荐的选择。）,（2）抗HCV治疗：适用于代偿期，聚乙二醇干扰素+利巴韦林；失代偿期不宜。（3）针对其他病因治疗：禁酒、解除胆道梗阻等2、避免损伤肝脏药物：3、维护肠内营养：对维护肝功能、防止肠源性感染重要，给与营养丰富、富含维生素的易消化食物，有肝性脑病者限制蛋白质摄入。,4、保护肝细胞：护肝药物虽有一定药理学基础，普遍缺乏循证医学证据，过多使用加重肝脏负担。熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵等,（二）门静脉高
19、压症及并发症治疗1、腹水的治疗（1）限制钠、水摄入：每日摄人食盐氯化钠1.22.Og，入水量 1 000ml d以内，有稀释性低钠血症，限水在500ml d以内。（2）利尿：足量（据尿量确定药物剂量）、间断（服药5天，间断35天）、联合（排钾与保钾药物联合）、酌情输注白蛋白；利尿治疗以每一天体重减轻不超过O.5kg为宜，注意利尿副作用水电解质紊乱、肾功能恶化、肝性脑病等并发症。（顽固性腹水：大剂量利尿剂缺少反应，治疗性腹腔穿刺放腹水后腹水迅速增加）,（3）经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt;TIPS)在肝内门静脉与
20、肝静脉主要分支间安置支架，建立分流通道，有效降低门静脉压力，增加肾脏血液灌注，显著减少腹水；创伤小，安全性高，适用于食管静脉曲张大出血和顽固性腹水；易诱发肝性脑病。,经颈静脉门体分流术（TIPS）,（4）排放腹水加输注白蛋白或血浆：用于失去TIPS应用指征的顽固性腹水（肝性脑病、肝肾综合征）,（5）自发性细菌性腹膜炎治疗：强调早期、足量应用抗菌药物。选用肝毒性小、主要针对革兰氏阴性杆菌并兼顾阳性球菌抗生素，疗程2周。保持大便通畅、维护肠道菌群、控制腹水。,2、食管胃底静脉曲张破裂出血治疗及预防：（1）一级预防：针对已有食管胃底静脉曲张尚未出血者，病因治疗、抑制胃酸药物治疗、非选择性受体拮抗剂降
21、低门静脉压力、内镜结扎治疗等；（2）二级预防：针对已发生过食管胃底静脉曲张出血者，防止再出血：TIPS、内镜下曲张静脉套扎或硬化剂注射、脾动脉栓塞、外科分流术或断流术、降低门静脉压力药物治疗（非选择性受体拮抗剂、加压素或垂体后叶素、生长抑素及其长效制剂）、抑制胃酸药物治疗；（3）监护、抗休克治疗：禁食、静卧、加强监护、迅速补充有效血容量，预防并发症。,三腔管压迫止血,内镜硬化剂注射治疗：,内镜下注射硬化剂或套扎：,a b c 内镜下组织黏合剂注射治疗胃底静脉曲张 a：胃底静脉曲张 b：注射组织黏合剂 c：治疗6个月后复查,内镜下套扎治疗（endoscope band ligation,EBL）
22、能有效预防食管曲张静脉首次出血,（3）其他并发症治疗1、胆石症：尽量避免手术2、感染：肺炎、胆道感染、肠道感染等首选第三代头孢菌素经验性治疗，广谱。足量、肝肾毒性小；培养出病菌根.据药敏实验选择窄谱抗生素。3、门静脉血栓形成：抗凝治疗、溶栓治疗、TIPS、手术。,4、肝硬化低钠血症：限水、血管加压素受体拮抗剂等。5、肝肾综合征：积极防治诱发因素，TIPS、白蛋白、血管加压素、血液透析、人工肝等；6、肝肺综合症：治疗效果不好。7、肝性脑病及肝癌见有关章节。肝移植才是有效方法,（四）手术各种门静脉高压分流、断流及限流术；TIPS；肝移植（终末期肝硬化病人作为肝移植的候选人）。,手术：分流术,断流术,术前,术后,（五）患者教育休息；酒精及药物；进食；食物；钠和水的摄入；避免感染；了解病情并形成良好依从性；生活注意事项；,1阐述肝硬化腹水的形成与哪些因素有关?2简述失代偿期肝硬化的临床表现及诊断依据。3.肝硬化并发症治疗方法,未来五年的成都市第三人民医院,
