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1、再谈抗血小板药物的胃肠道副作用,广西医科大学第一附属医院伍伟锋(GWICC 2009.10),一、临床常用的抗血小板药物,血小板活化的途径与抗血小板药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TxA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,抵克力得氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,在美国，约 36%成年人（超过50百万）常规服用阿司匹林预防心血管疾病，处方剂量为81 mg/d或325 mg/d,（httpaccessed July 2,2009),二、常见胃肠道副作用及其机制,阿司匹林的常
2、见胃肠道反应,烧心；上腹部疼痛与不适；食管、胃及十二指肠糜烂和溃疡；严重者导致上消化道出血或穿孔甚至死亡；其中以出血最为常见。,胃肠道刺激症状是阿司匹林最常见的不良反应,Am J Cardiol.2002 Oct 1;90(7):760-2.,发生率(%),颅内出血,消化道出血,消化不良/恶心/呕吐,腹泻,皮疹,中性粒细胞减少症,阿司匹林325mg,氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似,基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。,Gut 2006,55(12):1731-8,UGIB*的调整后相对危险比,非AS
3、A的NSAIDs,氯吡格雷,100mg/d ASA,抗凝药物,5.3,2.8,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,阿司匹林的不良反应机理,抑制PGE2合成,粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜受损,在胃粘膜堆积,直接毒性作用,阿司匹林缓慢释放,J Am Coll Cardiol 2008,52:1502-1517,氯吡格雷不良反应机理,三、胃肠道副反应发生率及其影响因素,发生率,英国的调查数据表明：40-79岁未服用阿司匹林的人群胃肠道症状及无并发症的溃疡发生率为1.03/1000患者年(95%CI:0.971.08)，而服用阿司匹林者为2.9/1000患者年(95%CI
4、:2.33.6)；正在服用阿司匹林者上消化道出血和穿孔的RR 至少为2.0(95%CI:1.72.3);25-50%的患者可出现消化不良症状，有症状的胃十二指肠溃疡约4-8%症状并不是胃肠道损害的良好预测因素，48%服用阿司匹林患者有内镜下出现可视性病变而无症状,Am J Epidemiol 2004;159:2331.BMC Clin Pharmacol 2001;1:1.,在上消化道出血的患者中，因阿司匹林诱发的出血占25%,Journal of Hospital Medicine 2009;4:E6E10.,与安慰剂比较，阿司匹林（无论是75-162.5mg还是162.5-325mg），
5、均增加胃肠道大出血的风险，消化道大出血的绝对风险增加0.12%/年,The American Journal of Medicine(2006)119,624-638,年发生率(消化道出血),Aliment Pharmacol Ther 2006 24,897908,影响胃肠道反应因素,量效关系75mg/d 阿司匹林出血性溃疡的优势比为2.3(95%CI,1.2-4.4),而300 mg/d 阿司匹林出血性溃疡的优势比将增加至3.9(95%CI,2.5-6.3),Womens Health Study研究中，与安慰剂比较，阿司匹林100mg隔日一次胃肠道出血风险也增加，RR(relative
6、risk)1.32，95%CI,1.16-1.1.5,p0.001),N Engl J Med.2005;352:1293-1304.,一项研究：在TIA患者中比较30mg/d 和283 mg/d阿司匹林出血副作用，283 mg/d 组患者大出血率增加(3.4%比 2.6%).小量出血在283 mg/d 组中也更常见(5.3%vs 3.2%).总体而言，30 mg/d 组患者消化道副作用低于283 mg/d(10.5%比 11.4%),来自31个临床中心的192000位患者的回荟萃资料表明，与200 mg/d 阿司匹林治疗比较，低于 100mg/d 的阿司匹林治疗将显著降低主要出血事件的发生率
7、，(1.56%95%CI,1.2%-1.9%比 2.29%95%CI,1.9%-7.0%;P.001).,Am J Cardiol.2005;95:1218-1222.,但另一项60,000 名患者的荟萃分析中并没有发现小剂量阿司匹林胃肠道副作用与剂量之间的关系,BMJ.2000;321:1183-1187,阿司匹林剂型与胃肠道反应,阿司匹林剂型关系27 694 名服用小剂量阿司匹林患者，4年中肠溶性阿司匹林与普通阿司匹林片上消化道出血的风险相似。普通平片标化的出血发生率比（standardized incidence rate ratio）为2.6;95%CI,1.8-3.5，肠溶片为2.6
8、;95%CI,2.2-3.0).病例对照研究，75-300 mg阿司匹林胃肠道出血的RR为2.0(95%CI-1.7-2.3).其中，肠溶片RR为 2.3,95%CI：，与普通平片相似(RR 为1.9,95%CI：1.6-2.3),Am J Gastroenterol 2000;95:2218-24BMC Clin Pharmacol 2001;1:1,阿司匹林胃肠道出血的危险因素,年龄；有胃十二指肠溃疡病史或出血史；胃食管反流；食管炎；Helicobacter pylori 感染肠息肉；肿瘤；同时应用抗凝药或非甾体类抗炎药；,Gut 2006;55:17318.Eur Heart J 200
9、6;27:51926.,年龄,BMC Med 2006;4:22;,H PYLORI 感染,H pylori 感染增加小剂量阿司匹林应用者的黏膜损伤与上消化道出血风险,World J Gastroenterol 2006;12(24):3789-3792,与NSAID或抗凝药物合用,小剂量阿司匹林与NSAID联用，上消化道并发症的危险增加2-4倍，与肝素或可密定联用大出血风险分别增加0.5-2倍。,与其他抗血小板药物联用,阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板药物胃肠道不良反应取决于药物剂量及服药疗程，CURE研究中，总体出血发生率为8.5%,大出血3.7%，75mg氯吡格雷与200mg/d阿司匹林联
10、用时出血风险显著高于氯吡格雷与 100 mg阿司匹林联用时的出血风险(4.9%比3%）P=.0009,N Engl J Med 2001;345:494502 Circulation 2003;108(14):16827.,Go AS.The ACTIVE pursuit of stroke prevention in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med,2009,360(20):2127-2129,受体阻滞剂对阿司匹林胃肠道副作用的影响近来研究发现，受体阻滞剂是增加阿司匹林糜烂或溃疡性损害的独立危险因素，服用 受体阻滞剂的患者出现上述
11、黏膜损伤的危险增加，226名服用 受体阻滞剂的患者中54名(239%)出现糜烂或溃疡性黏膜损害，而178未服用 受体阻滞剂者24名(135%)出现糜烂或溃疡性黏膜损害，OR 257,143到462;p=00017,Lancet 2009;374:11925,四、胃肠道副作用的防治,防治阿司匹林所致黏膜损伤的策略,33项随机对照研究表明，对NSAID类药物(包括阿司匹林)所致的胃肠道不良反应有H2受体拮抗剂质子泵抑制剂（PPI）,Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296,ACCF/ACG/AHA2008,ACCF/ACG/AHA2008推荐下列患者加用
12、PPI以减少胃肠出血危险,胃肠道出血病史的患者溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）双联抗血小板治疗的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者有一项以上危险因素 消化不良或有胃食管反流症状年龄超过60岁使用皮质激素,ACCF/ACG/AHA2008,不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果次于阿司匹林加质子泵抑制剂氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑(N Engl J Med 2005,352(3):238-244)氯吡格雷组复发溃疡出血发生率(8.6%)较阿司匹林+PPI组(0.7%)明显升高,氯吡格雷+PPI问题,2009.5SCAI回顾性队列研（n=166
13、90），冠脉支架后随访至少1年主要缺血事件发生率。氯吡格雷+PPI 显著增加主要心血管事件发生率氯吡格雷与PPI竞争肝脏P450代谢影响氯吡格雷的转化而增加心血管不良事件,H2受体拮抗剂,FAMOUS 试验：(Famotidine for the Prevention of Peptic Ulcers in Users of Low-dose Aspirin）结论：法莫替丁可作为长期服用阿司匹林者PPI的有效替代物,Lancet 2009;374:11925,结果,Primary endoscopic endpoints at 12 weeks,Peptic ulcers.Compared w
14、ith placebo,patients taking famotidine had signifi cantly fewer cases of gastric(*p=00002),or duodenal ulcers(p=00045)measuring 3 mm or more in diameter,Grades of erosiveoesophagitis.There were fewer cases of erosive oesophagitis and more patients with grade 0 or normal oesophagus(p00001)in the famotidine group than in the placebo group,谢谢！,
