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1、利尿剂的临床应用,利尿药概述,定义：指作用于肾脏，能促进Na+、Cl-等电解质和水的排泄，使尿量增加的药物。简介：早期利尿药：茶碱、柯柯碱、高渗糖，效果差有机汞制剂：撒利汞、汞罗茶碱等，毒性大噻嗪类利尿药(50年代)和髓利尿药(60年代)留钾利尿药 Etal,利尿药种类,高效(袢利尿药),中效,噻嗪类类噻嗪类利尿药：,呋噻米(速尿)布美他尼(丁苯氧酸)依他尼酸(利尿酸),氢氯噻嗪(双氢克尿噻)氢氟噻嗪，苄氟噻嗪环戊噻嗪(利钠素),氯噻酮、吲达帕胺(寿比山),低效（保钾利尿药）,碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺,渗透性利尿药(脱水药)：苷露醇,山梨醇,葡萄糖,螺内酯(安体舒通)氨苯蝶啶及阿米洛利(氨氯吡
2、咪),（一）袢利尿药,代表药：呋塞米（furosemide）（速尿，呋喃苯胺酸），依他尼酸(etacrynic acid)，布美他尼(bumetanide),高效利尿药药理作用,利尿作用：于髓袢升枝粗段，特异性与Cl-竞争Na+-K+-2Cl-协同转运载体的Cl-结合部位，抑制Na+、Cl-重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量近等渗溶液。扩张血管：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量；扩张小静脉，降低心衰时左室充盈压，减轻肺淤血(利尿作用出现之前)。,体内过程,口服30分钟，静注5分钟起效，维持68h。原形经近曲小管分泌排泄和胆汁排出。反复给药不易蓄积。,高效利尿药的临床应用,急性肺水
3、肿和脑水肿：高效利尿药甘露醇其它严重水肿：心、肝、肾性水肿急慢性肾衰竭：冲洗肾小管，但不延缓肾衰进程。高钙血症：高效利尿药生理盐水。加速毒物排泄：长效巴比妥类等，配合输液。,高效利尿药不良反应,水电解质紊乱：低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症，可致肝昏迷。耳毒性：剂量依赖性，眩晕、耳鸣、听力减退，暂时性耳聋甚至永久性耳聋（依他尼酸）。高尿酸血症：近曲小管再吸收增多和与利尿药分泌途径竞争，可至痛风（发生率低）。其它：胃肠道症状、血细胞减少，过敏等。,药物相互作用,竞争近曲小管有机酸分泌途径：头孢菌素类、吲哚美辛、丙磺舒、阿斯匹林（合用时增加毒性，降低利尿）。耳毒性增强：氨基苷类及第一、
4、二代头孢菌素类。低血钾：肾上腺皮质激素（增加肾小管泌K）竞争血浆蛋白：华法林、氯贝丁酯。,常用强效利尿药作用比较,（二）噻嗪类及类噻嗪类,常用药：噻嗪类:氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)类噻嗪类（含磺胺结构）:氯酞酮(chlortalidone)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、奎乙宗(quinithazone),噻嗪类利尿药药理作用,利尿作用：竞争Cl-
5、结合部位，抑制远曲小管近端Na+-Cl-转运载体，减少Na+、Cl-重吸收而利尿。抗利尿作用：降压作用：,PDE,噻嗪类,cAMP,5-AMP,远曲小管水通透性,NaCl排出血浆渗透压口渴减轻，饮水,加压素,噻嗪类利尿药不良反应,电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症。高尿酸血症：（痛风者慎用）代谢变化：高血糖（糖耐量降低）、高血脂。过敏反应：与磺胺药有交叉过敏反应。,（三）保钾利尿药,代表药：螺内酯(spironolactone)氨苯蝶啶(triamterene)，阿米洛利（amiloride,氨氯吡咪）,保钾利尿药药理作用,作用于远曲小管后部和集合管保钾排钠：螺内酯：竞争醛固酮 Na+-K
6、+交换。氨苯蝶啶、氨氯吡咪：抑制Na+通道 Na+再吸收管腔负电位K+分泌。,保钾利尿药临床应用,水肿：与低钾有关的（肝性水肿、排钾利尿药）慢性心衰：螺内酯,（四）碳酸酐酶抑制药,代表药：乙酰唑胺(acetazoamide)，又叫醋唑磺胺(diamox),乙酰唑胺,临床应用青光眼急性高山病其它：碱化尿液、代谢性碱中毒等不良反应：(磺胺类似物)过敏反应其它毒性：代谢性酸中毒、尿结石等,（五）渗透性利尿药,常用药：20%甘露醇（mannitol）25%山梨醇（sorbitol）50%葡萄糖（glucose）,渗透生利尿药特点,静注后不易透过毛细血管进入组织；易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收；在体
7、内不被代谢。,甘露醇药理作用,脱水作用：提高血浆渗透压，组织脱水。利尿作用：增加血容量和肾小球滤过率减少NaCl再吸收，降低髓质渗透压，水再吸收扩张肾血管，增加髓质血流量，降低髓质渗透压。,甘露醇临床应用,脑水肿、青光眼急性肾功衰（尤其是预防）,心力衰竭利尿剂要点,小剂量开始，渐增量至体重减轻0.5-1Kg/d，长期小剂量维持以维持干体重为目的体重变化监测利尿效果，调整剂量,心力衰竭利尿剂选择,慎用利尿剂的心力衰竭,舒张功能障碍的心力衰竭 有些舒张功能障碍的心衰患者，对前负荷减少比较敏感，可导致低血压、肾前性氮质血症,慎用利尿剂的心力衰竭,肺心病心力衰竭 原则：缓慢、小剂量、联合、交替 治疗：
8、抗感染，解痉平喘，氧疗 仅在严重全身水肿，并发急性肺水肿时短期静脉使用强效快速利尿剂，症状改善即停药,慎用利尿剂的心力衰竭,大量心包积液 静脉压升高有利于代偿性提高左心室排血量，过度利尿降低静脉压，不利于左心室排血,慎用利尿剂的心力衰竭,单纯右心衰无肺淤血 慎用利尿，适量提高输液量提高静脉压以助于提高左心室排血量,慎用利尿剂的心力衰竭,肥厚性心肌病 小剂量慎重利尿，有助于减轻肺淤血；避免过度利尿，恶化左室流出道压力阶差,慎用利尿剂的心力衰竭,急性心肌梗死泵衰竭 血压正常时，宜依次使用扩血管（可改善心肌灌注），利尿，强心治疗,利尿剂使用特点,根据病情选择,利尿剂使用特点,严密监测，随时调整有效指
9、标 呼吸困难减轻、水肿减轻、肺部啰音减少、肝脏回缩、体重下降、颈静脉怒张减轻、奔马律消失等利尿过度 尿量明显增加、虚弱无力、血压下降、直立性头晕、脉压下降、静脉充盈不足、四肢末梢温度低,利尿剂使用特点,间断用药，提高疗效，减轻副作用配合其他治疗 限盐、休息 合并心衰，同时强心、扩血管 肝硬化、低蛋白输注白蛋白 长期利尿继RAAS兴奋，加ACEI/ARB,利尿剂抵抗,定义 在减轻水肿的治疗目标未达到之前，利尿剂的作用减弱或消失。在严重心衰，长期使用利尿剂患者中较常见。,利尿剂抵抗原因,利尿剂药效学、药代动力学发生改变 襻利尿剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值，任何导致小管液中利尿剂浓度降低的因
10、素均会导致利尿作用减弱,利尿剂抵抗原因,胃肠道淤血 严重心衰患者，肠道淤血和水肿影响利尿剂的分布和吸收，到达肾小管药物减少，达峰时间延长，导致利尿作用减弱,利尿剂抵抗原因,肾功能不全 1.肾小管分泌利尿剂的作用减弱 2.内源性有机阴离子聚集，与利尿剂竞争有机阴离子转运体 3.对中到重度肾功能不全患者利尿效果减弱，需更高的起始剂量,利尿剂抵抗原因,肾血流减少 心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统和RAAS系统，导致肾动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌,利尿剂抵抗原因,钠盐未严格限制 重吸收的钠离子增多，利尿剂作用见减低,利尿剂抵抗原因,远端肾小管上皮细胞增生（机制待研究）1.研究：持续
11、泵如速尿导致大鼠远曲小管和集合管上皮细胞和线粒体体积增大，远端小管主细胞增生，转运钠离子能力增强 2.襻利尿剂长时间使用，可能导致远曲小管上皮细胞增生，重吸收钠离子能力增强,利尿剂抵抗原因,神经体液因素 1.心衰时交感神经系统活性增强，直接促进肾小管对钠水的重吸收 2.RAAS系统激活导致醛固酮水平升高，直接促进钠水储留,利尿剂抵抗原因,低钠血症 心衰患者因利尿剂使用过度使钠排泄过多或RAAS激活，导致渴觉增强、饮水过多，发生低钠血症，肾小球滤过的钠离子减少，髓襻的钠离子浓度减低，从而导致利尿效果减低,利尿剂抵抗的处理,严格限钠 轻度水肿，2-3g/d 中重度水肿，2g/d,利尿剂抵抗的处理,
12、中重度肾功能不全，严重胃肠道淤血 通过连续向肾单位输注襻利尿剂，避免其血药浓度降低时发生再吸收反弹 用静脉注射或持续静脉滴注，如呋塞米40mg静脉滴注，继以持续静脉滴注10-40mg/h,利尿剂抵抗的处理,不同作用部位、作用时间的利尿剂联合使用 发生抵抗时，可增加剂量、增加次数或2种以上利尿剂联合使用（襻利尿剂+噻嗪类利尿剂；当体内醛固酮水平升高时，呋塞米+螺内酯）注：上述联合较适用于使用足量襻利尿剂无效患者（足量襻利尿剂指160-320mg/d）,利尿剂抵抗的处理,连用增加肾血流药物 对动脉血流量减少患者，短期运用小剂量多巴胺（3ug/kg.min），小剂量多巴胺作用机制是扩张肾动脉，增加血流量和肾小球率过滤，增加尿量,利尿剂抵抗的处理,其他 血液滤过或血液透析 纠正低蛋白血症，严格限水 停用相关药物，如NASID,青霉素 纠正酸碱平衡紊乱 激素使用后，利尿效果更好（临床经验）etl.,
