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1、利尿剂在心血管疾病治疗中的 重 要 地 位,省立医院药剂科 刘丽娟 2005年1月,主要内容,一、常用的利尿剂及其分类二、利尿剂的应用历史和现代再认识三、从JNC-7和欧洲高血压指南看利尿剂在高血压治疗中的地位四、临床应用五、新药介绍,目前利尿剂已广泛应用于心血管疾病或水肿患者的治疗中，在所有的利尿剂中，噻嗪类利尿剂和袢利尿剂(氢氯噻嗪、速尿)是最为常用，其临床药理作用也研究得最为清楚，现对袢利尿剂及其它种类利尿剂的临床药理及如何合理使用与专家教授们共同探讨一下。7,一、常用的利尿剂及其分类,常用利尿剂按药理作用和部位分为三类强效利尿剂:主要作用于髓袢升支粗段，干扰K+-Na+-2Cl-转运系
2、统，产生强大的利尿作用。也称髓袢利尿剂，常用的药物：呋塞米、依他尼酸、布美他尼、拖拉塞米等。8,中 效 利 尿 剂 主要影响远曲小管近端 Na+-Cl-同向转运系统，产生中等强度的利尿作用。主要药物为噻嗪类。氢氯噻嗪、吲达帕胺吲（钠催离，寿比山）。弱 效 利 尿 剂 主要抑制远曲小管远端K+-Na+交换或抑制碳酸酐酶。前者有螺内酯、氨笨碟啶，阿米洛利，后者有乙酰唑胺和氯非那胺。7,弱效利尿剂从作用机制可分保钾利尿药和 碳酸酐酶抑制剂保钾利尿药氨笨碟啶和阿米洛利，主要作用于远曲小管远端和集合管，直接抑制选择性钠通道，减少钠的重吸收，抑制K+-Na+交换。使Na+排除增加而达到利尿作用，同时伴有血
3、钾升高。单用疗效较差，常与噻嗪类联用较好。7,螺内酯（安体舒酮）,利尿作用较弱，其化学结构与醛固酮相似，可竟争性地与胞浆中的醛固酮受体结合，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，是排钾利尿药。其利尿作用与体内醛固酮水平有关。主要用于有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。常与排钾性利尿药联用，增加利尿效果并预防低血钾。8,螺内酯不良反应,不良反应少，但久用易致高血钾，肾功能不良时更易发生。还可以引起嗜睡，头痛，女性面部多毛，男性乳房女性化等，但停药后这些反应逐渐消失。,碳酸酐酶抑制剂,乙酰唑胺和氯非那胺两药主要通过抑制碳酸酐酶而产生弱的利尿作用，但临床主要用于治疗青光眼而不作利
4、尿剂用。,渗透性利尿药,渗透性利尿药，其特点为体内不能代谢，肾小球可滤过，肾小管不能重吸收的低分子化合物。起到组织脱水作用，静脉注射后血浆渗透压增高，使组织间液水分向血浆转移引起组织脱水。常用的药物有甘露醇，山梨醇和50%葡萄糖也作渗透性利尿药使用。但两者在体内均会被分解利用，故效果不如甘露醇。7,利尿药作用的生理基础尿的生成过程包括肾小球滤过，肾小管和集合管的再吸收和分泌。,二、利尿剂的应用历史和现代再认识利尿剂在临床应用40多年的历史，最初应用时噻嗪类利尿剂每日服用剂量可达200mg，后来随着医学的发展，尤其是药理学和临床研究的深入，人们认识到降压治疗过程中大剂量利尿剂产生的副作用亦很明显
5、：心脏毒性作用（如严重高血钾、低钠血钾所致），低钾、低镁血症，影响糖代谢、使糖耐量下降以及增加胰岛素抵抗，引起脂肪代谢紊乱，影响尿酸代谢、加重痛风患者病情，其他副作用包括使尿素氮升高，引发性功能障碍等。1,基于以上认识，因此临床在降压治疗中使用利尿剂越来越少。现已证明。每日12.5mg的噻嗪类利尿剂可以使50%的高血压患者的血压下降，若利尿剂增加到每日25mg时，血压下降患者比例增加1015%，若利尿剂剂量进一步增加时，临床不良反应呈现出剂量依赖性，而有血压反应者无明显的增加。1,SHEP(Systolic Hypertension in the Elderly Program):中老年人心源
6、性高血压的研究、TOMHS(Treatment Of Mild Hypertension Study):轻度高血压的治疗学研究等研究证明，12.5mg的噻嗪类利尿剂可以有效降低肾功能正常高血压患者的血压，同时与大剂量利尿剂相比，代谢不良反应小，安全性好并且可以减少冠心病事件。1,最近ALLHAT（预防心肌梗死的抗高血压和降脂治疗试验）试验提供的噻嗪类利尿剂的循证医学证据，利尿剂在抗高血压治疗中的重要地位，ALLHAT研究的结果认为，利尿剂应该是第一步抗高血压治疗中的首选药物。2,噻嗪类利尿剂用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其他类型的降压药物联合应用。有高危险因素时，应首选其他类型的降
7、压药。氢氯噻嗪治疗高血压特别适用于轻中度高血压、老年人单纯收缩期高血压、肥胖及合并心力衰竭患者。如血压超过目标血压20/10mmHg（1 mmHg=0.133kPa）以上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，其中一种通常噻嗪类为利尿剂 2,三、从JNC-7和 欧洲高血压指南看利尿剂在高血压治疗中的地位,JNC-7特别强调利尿剂在高血压治疗中的地位，并指出利尿剂在高血压治疗中作为首选药物，能预防心脑血管并发症，降压效果佳，价格便宜，有助于延缓骨质疏松病人的矿物质脱失等优点。另外，利尿剂能增加联合用药的疗效。2003欧洲高血压指南亦推荐利尿剂作为治疗老年高血压、单纯收缩期高血压及高血压合并充血性心力
8、衰竭的药物。2,临床试验结果均证明,老年高血压患者以一般剂量的利尿剂作为基础用药，血压均可得到满意的控制。不仅脑卒中发生的危险性明显降低，心脏事件和死亡率也有明显降低，而代谢性剂量依赖性副作用较轻。在高血压左室肥厚治疗中，ACEI加利尿剂的作用也比其他药都好。2,单一使用ACEI和ARB的有效率低，联合应用小剂量利尿剂不但必要，而且安全。小剂量氢氯噻嗪与ACEI联用较单独用药降低蛋白尿更为明显。围手术期高血压、高血压危象时亦可选用利尿剂。,MRFIT（多种危险因子干预试验）试验认为，小剂量利尿剂仍为抗高血压的“金标准”。小剂量利尿剂具有优越的心血管保护作用，是抗高血压治疗的基石。1999年（W
9、HO/ISH）世界卫生组织/国际高血压联盟高血压治疗指南规定了应用利尿剂三条原则：即小剂量、联合用药和长效制剂。最近的数据表明，氢氯噻嗪6.2512.5mg/d没有明显性代谢性副作用，亦不影响生活质量，但却有血压下降。早晨单剂量氢氯噻嗪可有24小时的降压效果。2,慎用及注意事项,妊娠高血压应避免使用利尿剂。伴有高尿酸血症或有痛风者，肾功能不全（血肌酐290mol/L）者，有明显低钠血症史者不宜氢氯噻嗪。,近十年来证明利尿剂对血糖、血脂及电解质无明显不良反应，而且在一些大规模试验中得到证明：1.SHEP(Systolic Hypertension in the Elderly Program):
10、中老年人心源性高血压的研究；2.MRC(Medical Research Council Trial of Treatment of hypertension in older adults):医学研究委员会关于老年人高血压治疗方案的研究；,3.TOMHS(Treatment Of Mild Hypertension Study):轻度高血压的治疗学研究；4.STOP(Swedish Trial in Old Patients with Hypertension):瑞典老年高血压病患者的治疗学研究；5.ALLHAT(Anti hypertension and Lipid-Lowering tr
11、eatment to prevent Heart Attack Trial):降血压与降血脂治疗对预防和降低心血管疾病发作的研究，等大型试验证明。4,虽然ALLHAT试验中用利尿剂患者糖尿病发生率略有增加，但与预防心脑血管并发症如心肌梗死、脑卒中等相比，显得微不足道。在ALLHAT试验中用利尿剂组主要终点（主要心脏事件）发生率与CCB、ACEI组相同，无显著差异，某些次要终点事件发生率甚至比CCB、ACEI更低。,在著名（MRFIT）的多种危险因子干预试验中，12866名病人接受随访5年、68年、16年，发现任何原因的死亡都随着收缩压升高而增加。按收缩压水平分组，不管舒张压水平，发现舒张压对病
12、死率完全无影响，同组病人接受随访12年，发现收缩压21.3kPa（160mmHg）的一组中，冠心病病死率最高，而该组病人舒张压仅仅9.3 kPa（70 mmHg）。至于舒张压对病死率影响也是相当主要的，循征医学也证明了这一点。,研究认为收缩期高血压的病理基础是主动脉硬化，主动脉不能有效地帮助心脏起缓冲作用，如主动脉柔软又有弹性时，可容纳更多的血量，避免收缩压期的血压撞击周围血管，引起血管的损伤，在心脏舒张时，主动脉瓣关闭，有弹性的主动脉收缩，把存在主动脉里的血缓缓地挤到周围血管，这种效应称第二“心脏”作用。,这种第二“心脏”作用:极大的减轻心脏和血管两方面的负荷或损伤，收缩压高对心脏负荷最高，
13、这也就是导致冠心病死亡率高的主要原因，另外利尿剂用后可使循环血容量减少，对老年高血压病人、单纯收缩期病人极为有益。4,四、临床应用,1.利尿剂的临床药理学，不同的利尿剂因作用部位不同，其作用机制也各不相同。袢利尿剂的作用机制为阻断钠-钾-氯转运体，噻嗪类利尿剂为阻断电中性钠-氯转运体，而阿米洛利和氨苯喋啶可阻断钠通道。,除安体舒通外，所有利尿剂均通过小管液到达管腔转运体，并且几乎所有的利尿剂均由近端小管主动分泌至尿液中(渗透性利尿剂除外)。袢利尿剂，噻嗪类利尿剂以及乙酰唑胺均通过有机酸途径分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通过有机酸-碱途径分泌。临床上，利尿剂药物动力学的常用特性为药物代谢途径、生物
14、利用度和半衰期。7,速尿为袢利尿剂的代表药物。研究发现，大约有50%的速尿以原形排泄至尿液中，其余与肾组织葡萄糖醛酸结合，肾功能不全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少，所以速尿血浆半衰期相应延长，而其它两类袢利尿剂，布美他尼（bumetanide）和托拉塞米（torsemide），大都由肝脏代谢(分别为50%和80%)，所以即使患者有肾功能不全，其血浆半衰期一般也不会延长(表1)。,表1 对速尿首次治疗反应较差患者的治疗方案,对噻嗪类利尿剂药物动力学的研究相对较少，一些噻嗪类利尿剂主要在肝脏代谢(如苄氟噻嗪，多噻嗪和吲达帕胺)，其它则以原形从尿液中排泄(如氯噻嗪，氯噻酮，氢氯噻嗪，氢氟甲噻和三氯
15、甲噻嗪)。,不同的袢利尿剂，其生物利用度各不相同。口服速尿可吸收50%，波动范围较大(10%100%)。而布美他尼，托拉塞米一般可完全吸收，波动于80100之间，所以临床上无须将这些药物改为静脉途径给药。,利尿剂的血浆半衰期决定给药次数。噻嗪类和作用于远端肾小管的利尿剂半衰期较长，每天给药一次或两次即可。袢利尿剂血浆半衰期变化较大，布美他尼为1 h，托拉塞米为34h，目前尚无长效袢利剂问世。,利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂量(由尿流速度决定)和利钠反应的关系决定，这种关系适用于所有利尿剂。不同的药物其药效学曲线可左移或右移，这说明任何一位患者对每种利尿剂的最大利尿反应均是相同的，噻嗪
16、类利尿剂也如此。注给服一种药的同时加服其拮抗剂可使该药量效曲线右移，表示该药效应降低。理论上使该药效应增强的因素如受体上调可使其量效曲线左移。,利尿剂必须达到阈值量才可发生利尿反应，使用剂量应个体化，以确保能使足够的药物到达作用位点，产生如附图所示曲线的陡峭部分，此外，尚可确定能产生最大利尿效果的最小剂量，指导用量不超过最大剂量。正常人静脉注射40 mg速尿或同等剂量其它袢利尿剂可产生最大利尿反应，可在34h内排出尿液34 L(排钠200250mmol)。,2不同病因水肿患者的利尿治疗,21肾功能不全袢利尿剂是治疗肾功能不全患者的首选利尿剂。有轻度肾功不全患者使用大剂量噻嗪类利尿剂也可产生利尿
17、作用，但如果肌酐清除率（Ccr）50mlmin，该药的利尿效果则很差。,当（Ccr）降至15mlmin时，与正常成人相比只有15110的袢利尿剂分泌至小管液中，所以必须加大剂量才可产生利尿效果。肾功能不全患者与正常成人对利尿剂的分泌速率和对其利尿反应关系相同，所以，肾功能不全患者残余肾单位仍保留对利尿剂的反应性，但必须保证足够剂量的药物到达作用位点。,严重肾功能不全患者，单次静脉使用速尿最大剂量为160320mg，或同等剂量的布美他尼和托拉塞米，超过该剂量不会产生更大的利尿作用。部分患者可以一天内重复几次大剂量利尿剂，最大排钠量占滤过钠的20%，如果一位患者Ccr为15mlmin，那么每天将会
18、排出25mmol钠，假设该患者每天摄入75mmol钠，那么每天必须给药三次才能达到理想的利尿效果。单次静推速尿160200mg有时会引起一过性耳鸣，但如果间隔2030min给药可减轻该副作用(表2)。（7）,表2 持续静脉滴注袢利尿剂的使用剂量,肾功能不全患者和正常成人的袢利尿剂生物利用度相同，所以布美他尼和托拉塞米的口服和静脉途径给药的剂量相同。通常口服速尿的最大剂量为静脉用药的2倍，中度肾功不全患者用量为(160320mg），严重肾功能不全患者用量为（320400mg），但速尿吸收程度存在个体差异，对于少部分吸收较差患者，必须大剂量使用。,如果患者对袢利尿剂间歇给药效果差，则可试用连续静脉
19、滴注，持续静脉给药有以下几点好处：能在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果；便于医护人员给药；简化其它利尿剂的给药时间安排；通过监测尿量，判断其它利尿剂治疗是否有效。,在持续静脉给药之前，首先应给一负荷剂量，以减少达到治疗药物浓度的时间，否则，通常需620h(不同的利尿剂时间不同)才能达到稳定的利尿效果。持续静脉滴注的速率由患者肾功能决定，如果给药后1 h仍未发生明显利尿反应，则应重复负荷剂量并且加快滴速。,22肾病综合征,肾病综合征患者血浆蛋白浓度常常很低，弥散至细胞外液的利尿剂相应增多，到达肾脏作用位点量减少，所以一般很难获得满意的利尿效果。在这种情况下，可通过使用白蛋白和
20、袢利尿剂混合制剂增强利尿反应。部分有严重低蛋白血症患者，静脉滴注40mg速尿与5g白蛋白混合液可获满意利尿效果。7,23肝硬化,安体舒通为醛固酮拮抗剂，由于肝硬化患者均有继发性高醛固酮血症引起的水钠潴留，所以肝硬化患者首选的利尿剂为安体舒通。安体舒通为一弱效利尿剂，如患者需加用其它利尿剂，一般无需停用该药，反复穿刺放腹水可减少利尿剂的使用剂量,安体舒通口服吸收良好，生物利用度90%，血浆蛋白结合率在90%以上，进入体内80%由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮，其半衰期为 1012h，起始剂量为每天50mg，由于其生物半衰期长，每天只需给药一次，所以常需23天才能达到稳定的治疗效果。,肝硬化患者首选
21、利尿剂为安体舒通，可加用噻嗪类利尿剂和(或)袢利尿剂，单次给大剂量噻嗪类利尿剂或袢利尿剂利尿效果不理想，一般推荐使用中等剂量，每天分次给药，并且同时限制钠盐的摄入，往往可取得较满意的利尿效果。,24充血性心力衰竭轻度充血性心力衰竭水肿患者除饮食控制钠盐摄入外，开始即应使用噻嗪类利尿剂，但大多数患者最终均需袢利尿剂。有严重心力衰竭患者对袢利尿剂的吸收明显减慢，所以最大利尿反应常在给药4 h以后。如果患者肾功能正常，则小管分泌药物功能也正常，无须大剂量使用利尿剂，但心衰患者肾脏对袢利尿剂的反应可能下降。,研 究 发 现,与正常个体相比，-级心力衰竭患者，对最大有效剂量的袢利尿剂的利钠反应只有正常的
22、1413，而在严重心力衰竭患者中则比例更小，增加药物剂量并不能增强药效，但如果使用中等剂量袢利尿剂，增加给药次数可增强利尿反应。,如果饮食控制钠盐的摄入及使用袢利尿剂仍无满意利尿效果，则应根据患者的肾功能状态加用噻嗪类利尿剂。在部分患者中，加用作用于远端肾小管的保钾类利尿剂可轻度增加钠的排泄，产生较好的利尿效果。,充血性心力衰竭患者,转运袢利尿剂至小管液功能正常，因此使用时无须大剂量，但给药次数必须多于其它患者，袢利尿剂为首选利尿剂，加服噻嗪类利尿剂、氨苯喋啶或阿米洛利可能会增强疗效。,3其它特殊治疗方法31乙酰唑胺加袢利尿剂乙酰唑胺常用于对大剂量袢利尿剂耐受的充血性心力衰竭以及有代谢性碱中毒
23、的患者，这部分患者近端小管对钠重吸收增强，导致远端肾小管钠离子浓度下降，使得袢利尿剂疗效差。,对正常个体研究发现，通过严格限制饮食钠盐的摄入，使近端小管对钠重吸收增加，这时使用乙酰唑胺与速尿具有协同作用。目前尚无严重心力衰竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，一般只有在噻嗪类利尿剂和袢利尿剂无效时，才考虑使用该药，单次静推500 mg乙酰唑胺可联合静脉注射袢利尿剂。7,32多巴胺,小剂量静脉滴注多巴胺（3gkgmin1），可以改善肾脏血流动力学和增加袢利尿剂反应性，但最近研究报道对这种用法提出质疑，并且强调即使小剂量多巴胺也可产生副作用。在一项对心衰患者研究中发现多巴胺不能增加速尿的最大利尿反应。
24、7,4利尿剂耐受,利尿剂耐受有两种形式，短期耐受，即所谓“制动”（braking），指首次给药产生利尿反应后，再次给药时，利尿作用下降，通过恢复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种反应可维持容量的相对稳定。短期耐受的发生机制尚不明确，可能是由于血管紧张素的激活或交感神经兴奋所介导，但使用ACEI和(或)肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期耐受的发生。,长期耐受长期使用袢利尿剂，髓袢逸出的钠离子至远端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子的小管液，使远端肾单位肥大，对钠的重吸收相应增加，从髓袢逸出的钠离子，在远端肾单位再次重吸收，从而削弱利尿反应，这即为袢利尿剂的长期耐受。噻嗪类利尿剂可阻断远端肾单位肥大，所
25、以一般均主张噻嗪类利尿剂和袢利尿剂联合使用。7,5利尿剂与其它药物间相互作用,非类固醇类抗炎药可增加髓袢厚段对溶液的吸收，因此能降低袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的疗效，这类药物还可通过减少肾素和醛固酮的分泌引起高钾血症，因此联合使用非甾体和保钾类利尿剂，有引起高钾的危险。此外还有其它一些药物可影响钾的排泄，如血管紧张素转换酶抑制剂和氨苯喋啶，如果联合使用保钾类利尿剂也易引起高血钾。,一些有机酸如丙磺舒可减少近端小管分泌噻嗪类和袢利尿剂；而一些有机碱如三甲氧苄氨嘧啶和组织胺-H2受体拮抗剂，可与阿米洛利和氨苯喋啶竞争分泌，从而降低利尿剂的疗效。安体舒通可减少肾脏分泌地高辛，临床使用时应注意洋地黄中毒。
26、,五、新药简介,易思清（异山梨醇口服液）吲哒帕胺可速尼(托拉塞米Torasemide）,易思清（异山梨醇口服液）是一种口服渗透性利尿药，为山梨醇的脱水衍生物。用于肿瘤和脑外伤引起的颅内压增高。口服，40ml50ml/次，tid。50g*100ml/瓶，29.50元,吲哒帕胺,JNC-7中把吲哒帕胺归属于噻嗪利尿剂，有利尿和钙通道阻滞双重作用，其降压作用还与外周静脉扩张有关。吲哒帕胺化学名：3-氨磺酰基-4-N-1-（2，3二氢-2-甲基-吲哚基）-苯甲酰胺是治疗高血压的常用药物，吲哒帕胺剂量以1.252.5mg/d为宜。（每日早晨服一片）服用方便，病人依从性好。,注意事项,但由于其含利尿成分不
27、含钾，长期服用若不注意补钾，往往导致病人低钾血症：轻者普遍自觉乏力，重者导致低钾血性麻痹乃至失钾性肾病、心率失常等严重并发症甚至危及生命。,大量循证医学证明吲哒帕胺单独和联合应用均有良好的效果，而且有预防心脑血管并发证作用。降压有效率在80%左右，且不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用。新近发布的消息，由天津美伦医药集团有限公司研制生产的高血压治疗新药吲哒帕胺滴丸，近日正式上市。3,该药是目前世界上唯一的吲哒帕胺滴丸剂型药物，由德国、法国、中国科研机构的科学家及美伦医药研究院共同研究，并经过上海复旦大学附属中山医院临床验证。该药具有生物利用度高、稳定性好、降压效果明显等特点，有望成为首选的降压
28、药物。3,滴丸剂,滴丸是用滴制法制成的丸剂。是指用固体或液体药物经溶解、乳化或混悬于适宜的基质中，通过一适宜的滴管滴入另一与之不相混溶的冷却剂中，由于表面张力作用使液滴形成球状并冷却凝固成丸。,托拉塞米（可速尼、托拉沙得）,托拉塞米(Torasemide)是一个吡啶磺酰脲类的新型髓袢利尿剂，制剂：片剂2.5，5，10mg；注射剂：2ml:10mg,4ml:20mg/48.30由挪威和德国共同开发的，1994年在欧洲、美国、和日本等国家和地区上市，主要治疗水肿性疾病，如心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病，高血压等症。主要介绍以下托拉塞米的药理作用、药动学、临床应用、药物不良反应和药物经济学。,1.药理作
29、用,托拉塞米有利尿、排Na+和排Cl-的作用，但不显著改变肾小球滤过率、肾血浆流量和酸碱平衡。Blose等研究表明，本品作用于髓袢升支粗段，干扰管腔细胞膜的Na+、K+-2Cl-同向运转体系，抑制Cl-和 Na+的重吸收使管腔液NaCl的浓度增高，渗透压增大，从而干扰尿的浓缩过程。,药理作用,使尿Na+，Cl-和水的排泄增加。人体研究也证实本品作用于该部位，本品的抗高血压机制与其他利尿剂一样尚未完全了解，可能是由于降低了总外周阻力。,1.1利尿作用,Brater人体试验证实，10mg托拉塞米的利尿作用与20mg呋塞米（furosemide）和1mg布美他尼（bumetanide）相当，其利尿阈
30、剂量为2.5mg。口服40min至数小时内利尿作用明显，尿量呈剂量依赖性增加，4h内达利尿高峰，随后药效减弱，但利尿速度明显慢于呋塞米。健康人静脉和口服用药，作用可维持68小时。,1.2 排Na+作用,托拉塞米抑制亨氏袢对 Na+和 Cl-的重吸收，而使远端肾段不能完全代偿，故产生排Na+和利尿作用。排Na+剂量为2.5mg。治疗剂量范围内，尿Na+和托拉塞米的排泄速率之间呈对数-线性反应曲线。,Fowler等报道，本品20mg显著增加各时间段和24h的总排Na+量，而本品10mg或呋塞米40mg仅在前4h明显增加排Na+量。Knauf报道健康志愿者静注20mg托拉塞米，1h内开始排Na+，1
31、2h达高峰，6h内Na+排出最多，次后排Na+减少，低于基础排Na+量。6,1.3排K+作用,托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿剂。托拉塞米缺乏在近曲小管对磷或糖的重吸收活动，而K+的吸收也在近曲小管，由此推测排K+量减少。另一方面，也可能与本品的抗醛固酮作用有关，其排K+作用相对弱于其排Na+作用，因此尿Na+/K+增加。呋塞米排K+作用是本品的3倍，但在临床上监测血K+及尿排 K+量，托拉塞米与呋塞米没有显著差异。,1.4其他作用,Kruck报道，用托拉塞米长期治疗血Mg2+无临床意义的变化，但Knauf等报道服药后24h内Mg2+的变化直接与排K+有关，因此，目前对Mg2+的作用尚无定论
32、。在托拉塞米作用期间内，尿Ca2+和尿Cl-的丢失与尿Na+的排泄平行。24h内尿Ca2+和Cl-的排泄率在托拉塞米10，20mg和呋塞米40mg之间无显著差异，血Ca2+和血Cl-无变化。对尿酸、尿素、肌酐的排出亦无明显影响。,2.药动学,健康人口服托拉塞米吸收良好（80%）。由于生物利用度很高，口服和静脉用药疗效相似，食物不影响吸收和药效。Tmax约为1h，个体差异少；托拉塞米2.5，5，10mg的Cmax分别为290，651，1271mg/L；Vd为1215L.Kg-1。本品（静注220mg，口服2.550mg）在健康人体内呈线性药动学。,托拉塞米的血浆蛋白结合率为9799%，T1/2为
33、36h。托拉塞米主要由肝脏P450酶系代谢（80%），尤其是CYP2C9同工酶，产生3种代谢产物：没有活性的M5和有轻度作用的M1、M3。约80%经肾脏排泄，其中12%以M1排出，11%以M3排出，44%以M5排出，20%以原形从尿中排出。,3.临床应用,1.1高血压 传统的利尿剂如氢氯塞嗪25mg.d-1，降压的同时增加了肾素-血管紧张醛固酮（ARR）系统的活性，血K+和血Mg2+下降，并引起糖代谢和血脂的变化。低剂量利尿剂可降低许多患者的血压，并且不激发或仅仅引起轻微的神经内分泌代谢的变化。托拉塞米治疗高血压的一般剂量为2.55mg.d-1，利尿作用轻微，降压高峰于给药后812h，降压作用
34、持续24h。,3.2心力衰竭,袢利尿剂可以改善慢性心力衰竭的症状，通过利尿和排Na+减轻血管内外过多的体液，降低心室壁压力，提高泵功能，从而对血流动力学指标产生有利影响，长期作用包括降低前负荷和后负荷。另外，亦可提高活动耐量。静注托拉塞米（单剂2060mg）治疗急性心力衰竭疗效与呋塞米相似，利尿作用明显，体重下降，肺血流动力学和活动耐量亦得到改善。,Bremer等研究中,49例心力衰竭患者（NYHA分级级、射血分数35%）静脉注射托拉塞米mg或呋塞米40mg，收集用药前后24h尿液，测量用药前后体重，治疗期间不允许用其他利尿剂。结果发现，只有托拉塞米20mg组的尿量明显增加。体重下降与剂量成正
35、比，20mg组最明显。提示托拉塞米20mg可能是治疗严重心力衰竭所需要的最低剂量。,3.3慢性肾功能衰竭（CRF）,袢利尿剂可用于治疗CRF患者的水肿。Fowler等评价托拉塞米100，200mg或呋塞米100200mg，单剂量静脉注射治疗90例CRF患者的利尿作用，结果4组患者的尿量、尿Na+和尿Cl-的排泄显著增加。除托拉塞米200mg组外，尿k+也显著增加。,3.4 肝脏疾病,也有研究托拉塞米对肝硬化的疗效。Gerbes等证实，托拉塞米20mg的利尿作用比呋塞米80mg强，服药624h托拉塞米的排Na+作用高于呋塞米，5例对呋塞米无效的患者改用托拉塞米后，尿量和排Na+量均增加。,4托拉
36、塞米的不良反应,耐受性良好，不良反应常为一过性。与年龄、性别、种族或治疗时程无关。因不良反应而停药的比率为3.5%，低于安慰组4.4%，最常见的不良反应为直立性低血压、疲倦、紧张、胃肠道不适、脑电图异常、关节痛和肌肉痉挛。少见的不良反应有胸痛、感觉异常、瘙痒、定向力障碍，亦有过敏性皮疹的报告。静脉推注其他袢利尿剂和口服托拉塞米后可出现耳鸣和听力丧失（一般可逆）。,不良反应,大剂量口服或静脉推注托拉塞米后血细胞学检查明显改变，但小剂量无变化，可能是托拉塞米的利尿作用，引起血管内体液的减少，6.7%使用托拉塞米的患者出现排尿过多。托拉塞米没有明显的肾毒性，虽然有血肌酐和尿素氮增加的报告，但长期试验
37、表明血肌酐没有显著的变化。,5.药物经济学,托拉塞米在美国上市后的研究资料发现，接受托拉塞米治疗者的住院率比接受呋塞米者显著下降。慢性心力衰竭使用托拉塞米治疗11.2个月的住院费用与未使用托拉米治疗6个月相比，费用下降86%。5.1个月后，每月平均费用下降56.6%，德国3项回顾性分析和美国1项前瞻性研究显示，与呋塞米相比较，托拉塞米降低慢性心力衰竭的住院率和/或心血管不良反应的发生。6,药物经济学药物经济学分析表明，虽然 托拉塞米的费用比呋塞米高，但托拉塞米通过降低住院率和再住院率而降低总费用，显示了在临床和经济上的优势。可作为治疗慢性心力衰竭伴水肿 的一线首选药物，尤其是对哪些使用呋塞米后
38、症状没有改善的患者更有意义。,讨 论,利尿剂对降压效果来说是相当好的药物，被国内外多项试验证实，从药物经济学来讲利尿剂是一种尚佳的药物，高血压患者又需终生服药，利尿剂是一种经济有效药的物，费用-疗效比值（Cost Effective Ratio）是非常良好的。而许多试验表明，单独和联合应用利尿剂可预防心脑血管并发症。,讨 论,JNC7强制性适应症推荐利尿剂可治疗高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、慢性肾病、预防中风复发等，而且2003欧洲高血压指南中推荐利尿剂作为治疗老年高血压及收缩期高血压的药物，在JNC7和2003欧洲高血压指南推荐利尿剂作为抗高血压的首选药物，也适合我们
39、中国这一世界上最大发展中国家的实际情况，药物价格便宜、有效，更适合于中国广大高血压患者的长期应用。4,美国医学会期刊,据一项研究说，小剂量利尿剂预防心血管疾病比市面上的其它抗高血压药更有效。这是对近20万人的42个临床试验分析后得到的结论，它最广泛地评估了目前市面上的抗高血压药物（大约有100种抗高血压药物）。,华盛顿心血管卫生研究所的研究者抽查了42个临床试验（1995-2002年发表）的资料。作者之一、华盛顿大学的流行病学教授帕沙提（Bruce Psaty）说。“如果你在治疗高血压时，你没有使用小剂量利尿剂，你就有理由问医生为什么不用？”5,药房现有常用利尿剂,1.氢氯噻嗪 25mg*10
40、0/瓶/2.932.氨苯蝶啶 50mg*100/瓶/4.663.氨体舒通（螺内酯）20mg*100/瓶/20.474.布美他尼（丁奇）2ml：0.5 mg/21.405.呋噻米（速尿）20mg 2ml*10/合/3.50 20mg*100/瓶/3.906.异山梨醇口服液（易思清）（渗透性脱水利尿剂）50g：100ml/瓶/29.507.甘露醇（渗透性脱水利尿剂）20%250/瓶/4.008.拖拉噻米（药房无药）,名词解释1,表观分布容积(apparent volume of distribution):药物进入机体后，实际上是以不同浓度分布于各组织，在进行药动学计算时，可设想药物是均匀地分布于
41、各组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为表观分布容积。它是一个数学概念，并不代表具体的生理空间，主要用于反映药物在体内的分布广泛程度。,名词解释2,线性药物动力学：药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程中，均涉用药物的跨膜转运，其转运速率常数与药量的关系可采用数学模型表示。线性药物动力学通常包括一级动力学和零级动力学过程。,名词解释3,一级动力学：指药物的转运或消除与血药浓度成正比，即单位时间内转运或消除恒定比例的药物。零级动力学：指单位时间内吸收或消除的药物量是相等的，与药物浓度无关。非线性动力学：指某些药物如阿司匹林在治疗量时，血药浓度按一级动力学消除，而在浓度过高时以零级动力学消除。,
