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1、,工艺用水系统的管理,GMP 的要求,药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合中华人民共和国药典的相关要求。饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合中华人民共和国药典的质量标准。水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。,GMP 的要求,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止
2、微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保温循环。应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。,水系统的构成,#1饮用水,#4洁净蒸汽,#5注射水,#2软化水,#3纯化水,原水,深井水,通过深井开采的水,自来水,城市自来水公司提供的水,饮用水,天然水与自来水,天然水,水库、湖泊，江河及地下水天然水的杂质,悬浮物，10-4 毫米以上的杂质，泥沙、粘土、动植物残骸微生物和有机物胶体，10-5 10-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力溶解物，10-6毫米以下以分子或离
3、子状态存在,自来水,城市自来水公司提供的水,水库、湖泊水源,自然沉淀，水中悬浮物比较少自然蒸发、浓缩，含盐量较高藻类、微生物易生长，腐殖质高,江河水源,悬浮物、胶体含量高含盐量、硬度低水质不稳定，易受污染,深井地下水,悬浮物、胶体含量低含盐，铁量较高，硬度高,水质稳定，受外界影响小,饮用水管理,饮用水的标准储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可有储水池就要有二次供水证书储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁加氯杀菌（国标总氯 0.05)自来水泵定期切换,原水、自来水及饮用水的关键点,井水及自来水的日常检测井水及自来水的第三方检验水池、水罐密闭加锁，不可随意打开二次供水加氯弄清原水、自来水及饮
4、用水的关系,软化水管理,软化前处理,沙滤,多项介质过滤取决于SDI 的数值除氯,活性碳法化学方法(NaHSO3),软化水的标准软化管理要求,500ppm-2ppm硬度计定期校正软化器要定期切换操作、切换要有记录（设备日志）,软化后要考虑系统循环,串联式软化器,串联式软化器,软化过程的关键点,弄清SDI根据SDI 确定预过滤，沙滤、多相解质等除氯的方式,化学除氯（NaHSO3的流量、液位控制）有机碳过滤器的热水消毒,硬度测试,硬度计按时校验络合滴定液的效期,软化器,手动切换填写设备日志串联式软化器,纯化水的管理,纯化水的标准根据SDI 考虑絮凝剂R/O 反渗透膜,产水比率减少10%电导率增加10
5、%入口压力增加10%,系统必须循环,离线备用泵自反渗透膜开始,电子/连续除盐 EDI/CDI,反渗透和电子除盐关键点,反渗透膜前是否加絮凝剂反渗透膜的正常运行参数离线备用泵反渗透和连续除盐回路要循环连续除盐正常运行参数反渗透和连续除盐的微生物控制反渗透和连续除盐的热水消毒会缩短寿命,纯化/注射水的回路关键点,回路中不能使用球阀，建议使用隔膜阀（无死角隔膜阀）不能有螺纹连接，可用法兰，建议用伞叶法兰管道内表面粗糙度Ra0.5u,纯化水 304注射水 316L,新系统要做清洗钝化,变速泵,缓冲罐,反渗透膜,连续除盐,去纯水储罐,调节阀,3 通阀UV,H2+1/2O2 排放口至室外气体分离器Y排水,
6、YDrain碳滤软化串联,纯水系统（热水消毒）手动阀 V6喷淋球5 u过滤器热交换器,调试阶段设置流量调节,纯化/注射水的回路、储罐关键点,管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记录焊工要有焊工证书并存档管道死角3至6倍管道直径回水进罐要装喷淋球液位最好采用称重式测量主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水能在泵口处完全排掉回路上的阀门应45度安装,纯化/注射水的回路、储罐关键点,仪表连接应采用卫生接口连接呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器最好能电加热呼吸器要定期测试更换紫外线杀菌灯的灯管要定期更换(纯化水),工作时间、紫外强度、灯管报警,紫外灭菌灯,纯化/注射水
7、的回路关键点,水管路要有流量计、恒压装置控制流速,0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE 国际制药工程师协会)速度过低,有细菌滋生的危险速度过高,管壁长Rouge换热器要用双管板式,冷热媒的压力要小于纯水压力,回水控制的关键点,温度、流速、电导率及TOC,注射水系统的关键点,注射水标准注射用水可采用70以上保温循环注射水管道、储罐316 L管道焊接及连接光滑阀门选用隔膜阀要有适当的过滤器储罐呼吸器要采用蔬水性,电加热避免潮湿 滤芯要做完整性实验,水系统的关键点,洁净蒸汽消毒前要将水排净除电子记录外要有设备日志打印及电子记录应保存5年系统一旦崩溃应能立即恢复系统不能有泄漏、滴漏微生物定期取样图纸
8、管理与控制 流程图 黄线图 轴侧图,水系统的关键点,变更及不符合的管理年度回顾,目的范围内容,年度变更及不符合事件汇总总结年度校正计划执行情况年度预防性维修计划执行情况年度测试趋势（化学、微生物）,结论,关键问题,洁净区取样酒精消毒,排水,取样,洁净区取样与生产过程用水必须一致 非洁净区取样,酒精消毒,排水,取样,关键问题,纯化水的回路/用点安装0.2u 的过滤器没有安装的必要注射水的回路/用点安装0.2u 的过滤器没有安装的必要，若安装会产生内毒素的风险,臭氧的浓度和灭菌的效果无明确的对应关,系,最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒和,关键问题臭氧消毒,蒸,有专门的研究文献证明，臭氧对某些的细
9、菌是不起作用的臭氧的浓度和灭菌的效果无明确的对应关系 汽 消毒最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒和蒸汽 消毒,关键问题,所有用于连接在用水点的软管，必须有编号，按照生产过程中使用的管件，清洗、干燥管理禁止长时间连接在用水点，用水后立即拆掉,关键问题,关键问题,死水段已经超出,了6D有死水残留,特殊电导率的要求,对电导率有特殊要求的纯化水、注射水，可采用氮气覆盖或二氧化碳隔离器,水系统验证,验证程序,制定验证方案,验证方案是企业重要技术标准。是进行验证的依据，应包括一下内容：,项目名称（方案名称）方案编号方案制定人、制定日期方案审核人、审核日期方案批准人、批准日期项目概述验证目的验证方法采用文件
10、控制标准验证步骤验证周期,验证报告（空白样张）,验证指南(全（空白样张）,验证程序,批准验证方案,验证方案应经QA负责人批准后生效,组织实施,各项验证工作应由验证项目负责人组织验证小组成员根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施，在验证过程中应做好验证记录,实施前做好培训。,验证程序,提出验证报告,验证工作结束后，验证人员应记事汇总验证结果，编制验证报告，内容应包括：,验证项目名称验证方案编号验证日期验证人员验证结果偏差处理最终结论,验证报告一般应报告起草人签名后经验证小组组长审核签名确认后提交企业验证工作负责人,验证程序,批准验证报告,验证报告最终由企业验证工作负责人、QA批准,建立验证
11、档案,应将每项验证工作的有关文件归档，建立完整的验证档案。,系统的验证文件,用户需求文件URSGMP危险分析GMP Risk Assessment项目及验证计划PQP设计确认DQ安装确认IQ,FATSAT,操作确认文件OQ性能确认PQ,用户需求URS(工程技术标准确认SQ),工程技术指标是用于满足用户需求的工程技术实现方式，包括功能指标及工程技术指标。设备/系统的详细工程技术信息描述包含在工程技术指标确认阶段。是供应商制造厂供货技术文件的依据。其具体内容需要与供货商制造商共同确认。,用户需求URS(工程技术标准确认SQ),为了清晰的完整的表示所有的有户需求，已被相应的功能设计所满足，建议使用表
12、格。根据设备的重要性、保修期、对供应商的了解程度等，在签署采购合同前，有时需对供应商进行审计，以确保供应商有能力按照功能设计（通常要与供应商签署技术协议，该协议是构成未来采购合同的一部分）设计制造相应设备。供应商审计应由负责接受与安装该设备的项目负责人来组织完成。最后形成审计报告。,GMP 风险分析,方法,对于系统的工艺过程、步骤、功能要非常清楚（标准设备）对于系统的内容已经被设计（非标准设备）使用标准化模版,GMP 风险分析,方法（举例）,系统符合工艺步骤、功能及GMP的要求,相关GMP的要求,交叉污染微生物污染材料的选择排水温度、压力流量、速度清洁取样,GMP 风险分析的内容,目的范围参照
13、标准定义/缩写项目介绍系统风险分析（步骤1）,列出所有的系统系统之间的关系和界限,监控系统（软、硬件）内容：温度、速度、压力,GMP 风险分析的内容,需要关注的问题,系统是否用于清洗、消毒系统是否与产品接触系统的数据是否决定产品发放系统是否是过程控制（PLC、DCS）产品的质量是否有独立的检查装置,具体装置的GMP影响分析设计检查,GMP 风险分析的内容,设计检查,用分析表格分析设计中可能出现的错误、失误列出相关GMP的要求使用FMEC 方法FMEC（Failure Mode Effects Analysis(FMEA)失效分析模块,起草人员要求,有经验，有基本的物理、化学、微生物、制药等方面
14、的知识,项目确认计划PQP,不是任何设备/系统均要分别进行IQ/OQ/PQ。根据设备/系统的大小繁简及功能特点，IQ/OQ可以合并，OQ/PQ可以合并，但各项测试实施的时间次序应符合逻辑及合理衔接。在项目及验证计划中要给出科学解释。,项目确认计划,项目确认计划的内容,描述项目整体验证/确认方法以及实现项目的方法包括设施、设备、多个系统和设备以及相关联自动过程控制内容,生产地测试 FAT/安装地测试SAT,如有必要设备系统要做生产地测试。如果该设备系统分拆运输，在安装地进行再组装，当从供应商方接受该设备前要进行安装地测试。该项内容应体现在合同中。生产地测试和安装地测试应由负责接收及安装该设备的人员负责。设备用户及用户所在部门的技术人员应参与其中。根据生产地测试和安装地测试结果形成测试报告。对测试中出现的偏差要确定责任方及整改时间表。在生产地测试和安装地测试已完成的部分安装及操作确认，要有完善的文件记录。,水系统验证的三个阶段,第一阶段,14 天,制水系统,回路用点每天取样,第二阶段,14 天,制水系统,回路用点每天取样,第三阶段,11个月,制水系统,回路用点选择取样,水系统验证的构成,纯化水系统注射水系统洁净蒸汽系统,验证过程中的关键,验证文件的逻辑性草案和报告的区分草案批准后，执行前的培训所有的使用点在一个月内取样洁净区取样与生产过程的操作一致,谢 谢!,
