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1、口服华法林出血的处理与预防,双香豆素口服是最常用和有效的抗凝治疗，例如华法林。华法林是单个香豆素环的衍生物。其自1941年步入临床以来，临床效果已被确认。其最常见的副作用为出血。随着抗凝程度的增加和抗凝过度，出血的危险性也随之增加。抗凝过度的逆转是停用双香豆素类药物，给予维生素K。严重出血可输注新鲜冰冻血浆或浓缩的凝血因子。,主要内容：一，华法林的出血频率 二，华法林的药效 三，出血的相关因素 四，出血的相关处理 五，出血事件的预防,华法林和其它双香豆素衍生物一样，因治疗指数低，而频繁合并出血，且出血尚可发生在抗凝治疗水平。随着抗凝强度的增加，出血的危险性上升。出血的频率是7.616.5次/1
2、00个病人/年)。重要或威胁生命的出血频率1.3-2.7次/100个病人/年)。近年，采用INR系统作为华法林和其他香豆素抗凝治疗的实验室指标。,华法林的出血频率,华法林出血率和INR的关系（*出血次数）,出血的危险性与出血的部位有关。华法林的其他副作用是罕见的。,口服华法林所致脑出血的发生率非常低，总的年发生率为0.5或更低，与阿司匹林(年发生率0.3)的比较差异无显著性意义，出血事件与INR增高及年龄增高有关。75岁以上老年患者出血发生率稍有增加，但此人群又是血栓栓塞的高危人群，抗栓的获益也最大。,华法林的作用与凝血因子的代谢和维生素K有关。口服华法林的治疗窗很窄，半数有效量与半数致死量的
3、INR水平相差仅1倍左右。华法林迅速地、几乎是完全在消化道吸收。在90分钟内达到血浆最大浓度。食物增加其比率，但不是吸收或生物利用程度。吸收的华法林97以上和蛋白联结，主要是白蛋白。和蛋白联结的华法林是无抗凝血活性的，被代谢分解或被排泄。非蛋白联结的华法林几乎全部在肝脏分解，小量从肾脏排泄。当肾病综合征低蛋白血症时，清除率增加。慢性肾功能衰竭对改变剂量也没有明显的作用。然而，半衰期随血液透析而减少。体内华法林的血浆水平和抗凝程度有直接的关系。因此，华法林过量是由于华法林不适当的高剂量，改变了蛋白的联结，减少了维生素K的摄取与合成。,华法林的药效,临床上，常用的一些药物可以导致法华林抗凝过度。,
4、华法林的药效,1.抗真菌和杆菌的药物：氟康唑、异烟肼、甲硝哒唑、咪康唑(达克宁),2.心脏病的药物：乙胺碘呋酮、氯贝丁酯、普罗帕酮(悦复隆)、普茶洛尔(心得安),3.抗炎药：炎痛喜康、磺吡酮,4.当肝功能差时，对肝合成维生素K依赖因子具有损伤作用的酒精、水杨酸,5.消化系药：洛赛克,6.干扰口服抗凝药与血浆蛋白结合，从而使游离的口服抗凝药在血浆中浓度增高的药物：吲哚美辛、甲苯磺丁脲(3860)、氢氯噻嗪、保泰松、甲氯芬那酸、萘啶酸、磺吡酮、长效磺胺、依他利酸、氯贝丁酯,华法林的药效,7.抑制口服抗凝剂在体内降解药：别嘌呤醇、氯霉素、双硫醒、6一巯嘌呤、去甲替林,8.抑制维生素K依赖因子分解代谢
5、的药物：甲状腺素,9.促进合成代谢的类固醇、胰高血糖素,10.单胺氧化酶抑制剂：奎宁、奎宁丁,11.降低抗凝作用，促进降解的药物：巴比妥盐、水合氯醛、苯乙哌啶酮、戊巴比妥、灰黄霉素,12.影响维生素K依赖因子合成的口服避孕药。,华法林的药效,出血的相关因素,口服华法林的治疗窗很窄，半数有效量与半数致死量的INR水平相差仅1倍左右，用药必须按要求监测INR，根据INR调整用药的剂量。华法林引起的出血与INR的高低有关，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。,主要危险因素：年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、合并有肝、肾功能不全及同时应用抗血小板药物等。,当口服抗凝药
6、物的病人INR大于5时，出血明显增加。因此抗凝过度的治疗应着重观察与检测INR，其次看是否活动性出血、外科出血或外伤出血。在无症状病人INR大于8超过48小时的出血危险是1100，每百个病人年有200次的危险。当抗凝完全逆转时，血栓形成的危险也要考虑。抗凝过度的逆转，在没有出血的病人可停用华法林或加用维生素K。使用维生素K的剂量可参照INR的数值。最佳的口服方法还未建立。正在出血的、或需紧急外科手术的病人，如移去硬脑膜下血肿，需要立即逆转：静滴新鲜冰冻血浆或含有凝血因子、和X的凝血酶原复合物。,一，出血,与出血的相关处理,口服华法林所致的轻度出血多于口服阿司匹林。常见的出血为口腔(牙龈)出血、
7、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼结膜下出血、呼吸道出血(痰中带血)、血尿、月经增多或黑便等。或者外伤后出血增加。轻者(如皮下瘀斑)除加强抗凝监测外不需特殊处理，稍重者(如肉眼血尿)经短期减量或暂停服药12次后绝大多数出血即得以控制，出血控制后可恢复使用治疗剂量的华法林。如果因出血(如卵巢黄素囊肿破裂)必须手术止血，则在手术结束并去除了出血危险因素后，于手术当日开始恢复服用华法林。严重出血者必须停药，例如脑出血或眼底出血。,二，手术,与出血的相关处理,长期服药的患者如果择期行非心脏手术，于术前5日停用华法林，改用低分子肝索至手术当日的凌晨此后恢复口服华法林，达到目标INR后，停用低分子肝索。如果是急
8、诊手术(如骨盆骨折)则应于手术前静脉注射维生素K，并辅以血浆或者全血，尽量使INR降到1.6以下；如病情严重，不能等待INR明显下降，便开始手术，则于术后当日即应用低分子肝素，并恢复服用华法林，约45日后(INR达到目标范围2日后)停用低分子肝素。,三，INR增高,与出血的相关处理,停用华法林(INR 2.03.0)后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。据观察，INR中度升高（4.010.0)，口服维生索K1.02.5mg，可在24小时内使升高的INR迅速下降。多数患者静脉输注维生素K可使INR在68小时内明显下降，在1224小时内恢复正常。具体可以分为以下三种情况：（1）如果INR大于目
9、标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR(如手术)，那么达到目标值后应减量应用华法林；轻度INR升高不用减量。,三，INR增高,与出血的相关处理,（2）如5.0INR9.0，也没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是：如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林12次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；但停用华法林时，需口服维生素K11.02.5mg；另一种方法是：如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K12.04.0mg，使INR值在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K11.02.0mg。,（3）如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K13
10、.05.0mg，以期在2448小时内使INR明明显降低，必要时可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20.0，应静脉注射维生素K1 10.0mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复1次。,对于长期抗凝(如机械瓣、慢性房颤)出现出血合并症者，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是寻找和逆转引起出血的原因(如溃疡病)，尝试减低抗凝强度。如机械瓣患者，伴有持续出血风险应考虑减低INR至2.02.5；对于房颤伴持续出血风险者，考虑减低INR至1.52.0，或改为口服阿司匹林。,与出血的相关处理,大剂量维生素K1可导致停维生素K1后1周内华
11、法林抵抗(无效)，如需要抗凝，此时可使用静脉肝素或皮下低分子肝素替代。已知维生索K1的副作用有面色潮红、心动过速、低血压、呼吸困难和出汗。维生紊K1不应肌注给药，静脉注射应注意毒性反应，速度应控制在1.0mg/min以内。,由于维生素K1的半衰期短于华法林钠，有时需要重复应用，严重出血时维生素K1应和因子、和X的浓缩物配合应用。,对于血栓高危患者，应综合评估服药后获益(减少栓塞)和风险(严重出血)的比例，应当清楚的是，血栓栓塞和出血事件(脑出血除外)的重要性并不相同，轻、中度出血对患者造成的伤害总体上小于血栓栓塞。例如，可处理但又没有严重后果的消化道出血或者尿血与严重脑栓塞比较，显然后者的后果
12、更为严重。,与出血的相关处理,对于华法林导致的出血，应考虑到停药和使用维生素K止血将加大血栓形成的风险，故应尽量采用机械压迫和外科方法止血，不但止血效果确切，还可在术后当日即恢复抗凝治疗。,（1）仔细询问病史，全面查体和进行相应的物理检查与实验室检查，寻找和处理可引起出血的潜在高危因素。,出血事件的预防,（2）按要求监测INR，根据INR调整用药剂量。,（3）加强对医务人员用药和监测知识的培训，加强医护人员的责任心并提高服务水平，登记和定期随访每一个服药者，抗栓治疗最好在抗栓专业门诊，由专业医生统一治疗、管理和随访患者。,（4）为患者提供有关用药和监测的手册，提供出血等不良反应的初步处理建议和患者与负责医生的通讯联系。,（5）加强对患者及其家属的宣传教育，提高患者用药的依从性，避免药物的错服、误服和漏服。,出血事件的预防,（6）详细告知患者用药的注意事项，在饮食或环境发生明显变化、生病(如腹泻)、服用或停用某种药物、旅行、出现意外伤害等情况下。应及时通知或咨询负责医生，并遵医嘱及时就诊。,（7）教育患者在日常生活中注意避免外伤和其它引起出血的因素，如剃须引起皮肤切口等。,（8）如出现严重出血并发症或者出血不易停止，应及时与自己的医生联系或者及时到医院就诊。,THANKS,
