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1、第二章药物效应动力学,药物效应与作用作用机制量效关系构效关系影响因素,第一节药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 药物作用（drug action）是指药物与机体组织间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity),药理效应(pharmacological effect)是药物作用引起的机体在功能和和形态上的改变，结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性(selectivity),药理效应的基本表现,兴奋(excitation)：使机体器官原有功能提高 亢进(augmentation)抑制(inhibition)：机体器官原有功能的减弱麻痹(paralysis)
2、,过度兴奋转入衰竭(failure),选择性,药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用 选择性作用的特点：,selectivity,二、治疗效果,1对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本，例如抗生素。2对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状，或称治标。例如：3.补充疗法 例如：,三、不良反应,1副作用(side reaction):药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理效应选择性低，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副作用
3、。一般轻微，且多数是可以恢复的肌体功能变化。并可以预知，但难以避免。例如：,2毒性反应(toxic reaction):指药物剂量过大或过久（蓄积过多时）使机体发生的危害性反应。一般较严重，可以预知也是应该避免发生的不良反应。例如：,急性毒性（acute toxicity),慢性毒性（chlonic toxicity),3后遗效应(residual effect):指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如宿醉4停药反应(withdrawal reaction):长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应。,-,浓度,时间,阈浓度,例如：,5变态反应(allergic react
4、ion):机体接受药物刺激后（经药物致敏，再次应用该药时）发生的异常的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应。,例如：,6特异质反应(idiosyncrasy):少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。例如：红细胞先天性缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶，服用磺胺可出现溶血。,第二节药物剂量与效应关系,剂量-效应关系(dose effecrelationship)药理效应与剂量在一定范围内成比例。,效应效应,效应,真数剂量,对数剂量,效应,量反应与质反应,量反应(gra
5、ded response)：药理效应强弱是连续增减的量变值。可用具体数量或最大反应的%率表示。,例如：血压，100mmHg.等,100mmHg,对数剂量,质反应(all-or-none response)药理效应用全或无，阳性或阴性表示。,E100,C,质反应量效曲线,(%),半数有效量(median effective dose)：能引起50%最大反应的药物剂量（ED50）或使半数动物产生阳性效果的量。阈剂量（threshold dose)即刚能引起效应的剂量,100,剂量C,阈剂量,LD50,ED50,效能,效价,中毒：半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）死亡：使实验动物的半
6、数死亡的剂量（LD50）,指标,图例见前页,治疗量,常用量,中毒量,致死量,效能与效价,效能（最大效应 maximall efficacy)：当药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应，反映药物的内在活性。效价（效应强度 potency)：能引起等效反应的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力。,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,呋噻米,每日尿排钠量,剂量,再比较一下效能和效价,药物的安全性评价,治疗指数(therapeutic index)TI TD50/ED50或LD50/ED50，是药物的安全性指标 意义：LD50 ED50 不是绝对的 如下页图：,此值越大越安全。,安全范围(marg
7、in of safety)：ED95TD5或ED95LD5之间的距离,效应,举例如下页,LD50,ED50,例如：真和假老鼠药,第三节药物作用机制,1理化反应.2参与或干扰细胞代谢 3影响生理物质转运.4对酶的影响 5作用于细胞膜的离子通道 6影响核酸代谢 7影响免疫机制 8非特异性作用9作用于受体,第四节药物与受体,受体(receptor)是介导细胞信号转导的蛋白质，可选择性地识别配体，并与之结合，从而产生特定的生理或药理效应物质。,受体的特性：1、高度的敏感性；2、高度的特异性；3、饱和性；4、可逆性；5、多样性（如其各种亚型）6、可变性。,药物-受体相互作用 受体学说：,1、占领学说：认
8、为药物只有与受体结合才产生效应，药物结合100%的受体产生最大。亲和力(affinity):药物与受体结合的能力 内在活性(intrinsic activity又称效应力)：药物产生效应的能力大小。用表示,2、速率学说：认为药物效应不仅与结合有关，且与结合后的解离有关，药物产生最大效应时，尚有90%左右的受体未被占领。,药物作用取决于亲和力和内在活性，激动药:=1;拮抗药:=0;部分激动药0 1,3、二态模型说：受体有活化态(R*)和失活态(R)。激动药与(R*)有亲和力，拮抗剂与R*和R均有相同亲和力。,2、速率学说：药物作用不仅与结合有关，且与解离有关，药物产生最大效应时，尚有90%左右的
9、受体没被占领。,配体(ligand,指能与受体结合的递质、药物,内原性活性物质。,受体药物的反应动力学,D+R,D R,E,反应达到 平衡时：,KD,=,D,D R,R,因为:RT=R+DR，代入上式,D,KD,1、当 D=0 时，2、当 D KD时，DR/RT=100%，达最大效能，即 DRmax=RT,DR D RT D KD,=,+,3、当 KD=D 时 DR/RT=50%，即 产生最大效应的一半。4、KD值越大，亲和越小、亲和力：=,DR D RT D+KD,亲和力指数:pD2=-lgKD,令pD2（称亲和力指数）代表亲和力,D R,因 KD,故,-lgKD=-lg,DR,DR,则,p
10、D2=lg,DR,DR,DR,意义：pD2 值越大，药物与受体亲和力越大,亲和力 a=b=c 内在活性 abc,a,b,A,B,C,*,两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱,亲和力：Abc 内在话性：a=b=c,两药内在活性相等时则效应强度取决于亲和力大小,作用于受体的药物的分类,1、激动药(agonist)：激活受体的配体，与受体即有很强的亲和力，又有很强的内在活性的药物。2。部分激动剂（partial agonist):与受体有较强的亲和力，但内在活性较弱的药物。,3、拮抗药(antagonist)：阻断受体活性的配体。与受体有较强的亲和力，但无内在活性的药物，因占据受体而影响激动
11、剂的效应。,竞争性拮抗药(competitive antagonist),能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加的激动药的剂量而取消。拮抗药可使激动药 的量效曲线 平行右移，最大效应Emax不变。结合是可逆的=0,有拮抗剂时,pA2:称为拮抗参数，其含义为，当有拮抗药存在时，激动药的药量增加两倍仍能产生原来的效应，此时所需拮抗药的摩尔浓度的负对数值，即pD2=-lgI.意义：其值越大，拮抗作用越强。,非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist),与受体结合是不可逆的，使激动药量效曲线右移，但不平行，Emax下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用。,部
12、分激动药,0 1 Emax，当其效应其Emax时，与激动药协同、当其效应 其Emax，与激动药拮抗,A,B,A,受体的类型,1.G-蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors),此 类受体由GTP结合调节蛋白(G蛋白，或称鸟苷酸结合调节蛋白）组成，此类受体包含的受体种类最多，需G-蛋白 介导细胞功能的受体如：,如数十种神经递质及多肽及激素的受体，具体如-Ad、DA、5-HT、Op、PG 还介导心钠素及NO对鸟苷酸环化酶的激活，对磷脂酶（C、A2)、Ca2+、K+离子通道有重要调节作用。,G-蛋白偶联型受体：,N,C,G-蛋白偶联,结合结构域,效应蛋白,GDP,GTP,
13、静息态,活化态,Mg2+,GTP GDP,1、,激活,有GTP酶,G蛋白类型 1）兴奋性G蛋白（Gs）:作用（+）AC,使 ATP cAMP 2）抑制性 G 蛋白(Gi):作用（-）AC,使cAMP 3）磷脂酶C型G蛋白(Gp):作用（+）PLC,4）转导素型G蛋白（Gt):作用，起转导蛋白的作用5）Go型G蛋白（Go):作用，在脑内调节Ca2+、K+通道.,、配体门控离子通道受体：（又称离子通道型受体）组成：,2,N,C,结合结构域,通道,4-5,种类：,N-Ach-RGABA-R谷氨酸-R甘氨酸-R 天门冬氨酸-R,3、具酪氨酸激酶受体 组成：受体种类,N 结合结构域,细胞膜,催化域，有酪
14、氨酸激酶活性 可自身催化，并催化底物磷酸化 激化蛋白激酶 DNA RNA 合成 蛋白质合成 细胞生长分化。,如 胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、一些淋巴因子。,4、细胞内受体 组成:,结合结构域,DN A 结合部,C,N,细胞膜,种类:如、甾体激素-受体、甲状腺激素受体、Vit-A、Vit-DR.,细胞内信号转导,第二信使（second messenger)为靶细胞受第一信使刺激后，在胞浆内产生的信息成分，它能将外来信息增强、分化、整合，并传递给效应器官从而产生特定效应。种类：,1、环磷腺苷（cAMP):b-R、D1-R、H2-R 等受体。激药兴奋各自受体 Gs Ac ATP
15、cAMP(+)蛋白激酶A(PKA)许多蛋白酶磷酸化（如磷酸化酶、酯酶、糖原合成酶等）活化、产生能量；钙离子通道磷酸化 钙内流，（+）神经、心脏、平滑肌等,2、环磷鸟苷（cGMP):药物与受体结合，通过G蛋白 GC GTP cGMP(-)心脏、扩张血管、肠腺体分泌增加、cGMP可激活蛋白激酶 C(PKC),而产生效应,3、肌醇磷脂：a1-R、H1-R、M1-R、M3-R、5-HT2 等受体激动药、激动其相应受体，通过G-蛋白介导，激活磷脂酶C(PLC)，使二酰基甘油（DAG）、三磷酸肌醇增加。,二酰甘油（DAG):激活(PKC)PLC使 靶蛋白磷酸化 产生效应 腺体分泌、血小板集聚、中性粒细胞活
16、化、细胞生 长、代谢、分化。,二磷酸肌醇磷脂,三磷酸肌醇（IP3)：促进钙库钙释放、效应,4、钙离子：作用：引起肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化、集聚、心脏兴奋、血管收缩、成骨递质释放。来源；1、外钙内流-受电位、受体、膜蛋白、G蛋白、蛋白激酶K、等调节。2、肌浆网等释钙-受IP3条调节,受体脱敏：长期使用一种激动药后，至组织细胞对该激动剂敏感性降低，如麻黄碱。受体增敏：长期使用阻断剂，组织细胞对激动剂或兴奋性递质敏感性增强。如普萘洛尔。,信号转导小结 D R G-P(Gs.Gi.Gp.Gt.Go)DR AC GC PLA2 PLC IonchcAMP cGMP AA DAG IP3环磷酰苷 环磷鸟苷 花生四烯酸 二酰甘油 三磷酸肌醇 CaPKA PKG PGs PKC Ca K 蛋白激酶A 蛋白激酶G 前列腺素 蛋白激酶C效应 效应 效应 效应 效应 效应,
