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1、卫生学一般研究方法,劳动与环境卫生学教研室 张 进 教授,基础理论性研究 探索发病原因、致病机制在细胞水平相互作用（行为、功能、信息传递和调控）在蛋白质水平相互作用（应急蛋白形成、功能、代谢的多态性）在基因水平相互作用（应答、损伤、修复调控、多态性）确认性研究 确认多种环境介质中有害物对健康影响，研究单一因素和多因素对机体的联合作用；揭示明显、潜在、早期、远期危害；寻找生物标志物,一、卫生学的主要研究内容,新技术方法研究环境因素：生物因素化学、物理因素调查内容：环境调查、监测环境与健康效应研究手段：宏观流行病学调查宏观与微观研究研究水平：整体、器官、系统细胞、蛋白、基因 蛋白质组学、基因组学、
2、代谢组学等卫生监督体系的理论研究 国家颁布的法律、法规、条例、规定、办法、规范、规程、标准等需要卫生学提出具体卫生要求和卫生基准，或科学的理论依据,有关“卫生标准”中的几个关系,卫生标准与卫生基准、最大无作用剂量卫生标准与规范、规程 规范：对行为、条件的要求和规定。（因无法精准定量而形成标准）军队食堂卫生管理规范 规程：对过程的要求和规定。（技术专业要求强）士兵体能训练卫生规程 标准：对结果(终点)的要求和规定。军队战时饮用水卫生标准卫生标准与卫生法（规定、条例）卫生法是行政立法，能确保卫生标准执行；卫生标准是卫生执法的科学依据。,二、卫生调查研究方法,现况调查(横断面调查)在短的时间内，对环
3、境暴露水平和人群健康效应一次调查、评价。,特点：客观反映特定时间内疾病“三间”分布评价采取卫生措施前、后的效果描述环境与疾病关联情况，不能确定因果关系，但可为进一步调查提供基础资料,回顾性调查（病例对照）,在危害发生后，追溯可能病因或有关危险因素的调查方法。方法：把病例组与对照组调查资料分开进行比较，推断两者之间有无可疑环境病因暴露的差异。,特点：由结果探讨病因，时间顺序逆向、回顾 对象确定、分组依据 根据历史性资料 调查时间短、成本低，资料可靠性、真实性差,前瞻性调查（定群研究）,据已知病因，长期向前随访，进行由因到果的调查。方法：将人群分成暴露和非暴露组，追踪各自发病结局，比较两组发病结局
4、差异，确定暴露与发病的关系。,特点：检验假设明确，检验因素准确 准备充分，受试对照、分组明确，影响因素小 需要前瞻观察一段时间，时间长、成本高 调查结果明显，可靠性强，偏倚小,调查内容,（因果同时)(果因)(因果)现状调查 回顾 性调查 前瞻性调查,内容：人 群 环境因素,健康状况临床表现环境效应,来源、性质分布、强度途径、方式作用时间,是否相关？有因果关系？,机体环境效应调查内容,发病率：某时段新病例数与同期平均人口数比值患病率：特定时段内某病新旧病例数占总人口的比值死亡率：每年每千人口中死亡人数相对危险度：暴露组与非暴露组发病（死亡）率比值生物标志物：接触、效应、易感,剂量-效应：化学物接
5、触剂量与某一生物个体呈现某种 生物效应强度之间的关系。计量单位表示。（CO HbCO）剂量-反应：不同剂量的有害因素对生物群体产生某一特定效应的发生频数。百分率表示。（SO2 咳嗽）,生物标志物,生物标志：生物体内发生的与发病机制有关联的关键事件的指示物。,暴露生物标志物：机体接触污染物后，在体内能测定到的外来物及代谢产物。如血铅、血镉、加合物,效应生物标志物：在体内可测定的生化、生理改变。如尿素氮、转氨酶、微核、HbCO。,易感生物标志物：因遗传因素产生特异的生理、生化改变。如红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷氨基喹啉血管内溶血,有无因果关系判断条件,因果关系的时序性;（暴露在前，结局在后）观察
6、结果的相似性;（患者临床表现、暴露水平）关联强度的显著性;（有无剂量-效应，显著否；RR3）生物学解释的合理性;（能用现代医学理论解释）,因果关系的稳定性;（阳性结果能否在异地重复）暴露效应的特异性;（暴露因素与特定形态结构、生理、生化改变）分布的符合性；（环境因子与发病在时间、空间、人群分布是否符合）,现场流行病学调查的局限性,环境暴露因素不易确定；暴露水平（剂量）定量困难；混杂偏倚因素较多；生物弱效应难于发现与评价；产生效应潜隐期太长，暴露-反应难建立；获取资料受道德、法律、隐私的限制。,三、实验室研究方法,特点：暴露因素单一、准确；环境条件 一致观察对象和指标根据需要选择，有利于探讨毒作
7、用机制,目的：,毒作用大小（剂量）、靶器官毒物在体内吸收、分布、代谢、排出毒作用基本特征、蓄积性、剂量-反应毒作用机制，主要生物学效应机体出现特异敏感指标（生物标志物）是否有特殊毒作用（三致作用）,一般毒性实验,急性毒性试验时间：实验期7d（14d）以内特点：以一次（或24h内多次）大剂量染毒，测定LD50 和急性阈剂量；观察毒作用特征；确定靶器官；为亚急性或慢性毒性实验提供必要资料。急性阈剂量:一次染毒使一组动物中多数开始出现某种效应（生理、生化改变）的最小剂量。,蓄积性试验,概念：检测毒物有无蓄积作用及蓄积毒性大小的试验方法：（蓄积系数法）小剂量多次染毒动物，引起动物死亡半数的总剂量与LD
8、50的比值。LD50（n）蓄积系数 K=-LD50（1）,按蓄积系数对蓄积作用分级,亚急性或亚慢性毒性试验,时间：实验期3090天，剂量LD50 的1/51/30,特点：多次重复染毒（中毒但不死亡），观察中毒症状及病理变化特点；有无过敏反应或耐受性；选择敏感观察指标；确定是否需要进行慢性毒性实验，并为慢性实验提供资料,慢性毒性试验,时间：实验期612个月，剂量LD50 的1/101/1000,特点：长期低剂量多次重复染毒，观察有无病理、生理、生化和解剖学的改变；确定主要慢性毒效应和剂量反应关系；确定慢性阈剂量和最大无作用剂量，为制定最高容许浓度提供依据,最大无作用剂量与最高容许浓度,动物最大无
9、作用剂量(mg/kg)不稳定系数（101000）=人最大无作用剂量(mg/kg)标准人体重人最大无作用剂量=人体每日容许摄入量不同途径摄入量百分比确定 D最=D食物+D饮水+D空气据以上百分比计算人体每日从饮水容许摄入总量据每人每日饮水量计算暴露物每升水最高容许浓度,致敏性试验,迟发型变态反应实验 速发型变态反应实验 光感作用实验（光毒、光变应）繁殖试验 使染毒动物连续繁殖两代或三代，观察后代生长发育有变化（隔代遗传）。观察指标：一般状态、体重、受孕率、活产率、出生存活率等）。,特殊毒性实验,致突变实验：观察毒物对体细胞和生殖细胞有无基因突变（Ames）、DNA损伤（彗星实验）和染色体（微核、
10、SCE）数目与结构改变的影响。致癌实验：研究毒物对细胞或整体动物有无致癌或促癌作用。,致畸实验：观察毒物对胚胎有无可传递或非传递性致先天性畸形作用。内分泌干扰作用实验：观察毒物有无模拟或干扰动物内分泌机能的作用。,四、医学统计学方法,实验设计与调查设计 处理因素的标准化和对非处理因素控制；受试对象的同质性、敏感性和可比性要求；实验效应的关联性、客观性、灵敏性、稳定性、精确性和特异性选择；,遵循均衡、对照、随机、重复的原则。,实验动物选择举例,气体刺激粘膜作用猫致敏作用豚鼠、家兔研究实质器官危害小白鼠、家兔对皮肤刺激作用豚鼠、家兔呕吐作用猫、狗高血压模型家兔、狗体温调节变化家兔、猫,数据处理、资
11、料分析,确定频数分布规律正态性检验两组人群发病率的比较卡方检验两组或两组以上平均数比较t检验或F检验环境暴露因素与健康效应关系相关性检验 一个应变量与多个自变量的线性关系多元线性回归分析,卫生调查研究与实验室研究关系,采用流行病学调查方法从宏观调查中找出病因，经统计学分析初步确定因果关系 根据宏观调查结果指导实验室微观研究阐明有害因素作用机理；确定剂量-效应、剂量-反应；实验结论可以补充、验证流病调查结果；为确定安全接触限量提供科学依据,小 结,什么时候采调查研究？实验室研究？调查与实验室相互结合研究？调查与实验研究关系：流行病学方法找出病因，指导实验室进行微观研究，实验结论补充、验证流病调查结果。确定环境暴露对机体产生有害效应，应按照卫生学研究方法进行，不要轻易下结论！环境有害因素对人群影响，具有复杂性、长期性、潜隐性难发现病因！,复杂性的表现方面,环境多因素暴露多形式进入机体多途径人群表现弱效应临床症状多样性个体基因多态性,思考题,问答题卫生学主要有哪些研究方法？判断环境对健康影响的无因果关系，需要具备那些条件？现场调查与实验室研究的关系如何？,
