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1、1,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis（PBC）指南与进展,2,概述,一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变自身免疫有关小叶间破坏呈不可逆进行性进展80%-90%为女性84%伴有肝外自身免疫性综合征,3,发现史,1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章。1851年，Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化
2、和慢性瘙痒之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。,4,病因学,PBC 发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素2、环境因素3、免疫学的因素4、细菌学的因素5、淋巴细胞改变6、白三烯作为致病因素7、肝细胞膜抗体,5,遗传因素,自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员遗传易感性，通过免疫调节基因致病PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加导致特定的X连锁基因单倍体不足PBC患者胆管细胞表达雌激素受体雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系雌激素信号可维持胆管细胞正常形态,6,环境因素,环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连
3、续性免疫反应PBC最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）硫辛酸及同类化合物（6-溴己酸）可以和抗线粒体抗体发生交叉反应 可以在实验动物中诱导产生AMA微生物 细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒,7,免疫因素,AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员PDCPBC患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤CD4、CD8自身反应性T细胞靶抗原为PDC-E2胆管损伤程度与与T细胞对自身PDC攻击程度一致CD4 T细胞亚群分泌IL-17,8,抗线粒体抗体（AMA）线粒体内膜的酮酸脱氢酶复
4、合体（PDC）表达高度特异见于90%-95%患者（vs 1%）,9,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,10,流行病学,女性65/100 000，男性12/100 000有家庭聚集性 病人亲属的线粒体抗体检出率升高环境因素 90%的PBC患者为女性年龄多为4060岁，也有小至20岁或大至80岁,11,自然史,一般人群AMA阳性率0.5%从AMA阳性到持续肝功能异常6年（1-19年）AMA阳性发展为PBC 不到10%无症状患者10年生存率 50%-70%无症状患者平均生存期 16年有症状患者平均生存期 5-8年组织学分期进展1期 1.5年54%的无症状PBC患者
5、死于其它疾病,12,英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15%欧洲236例PBC患者，5年肝衰竭25%256例PBC患者（28%肝硬化），随访5.6年，食管静脉曲张 31%，食管静脉曲张患者3年生存率59%，第1次出血后3年生存率46%。,13,诊断,符合下列标准中的两项胆汁淤积的生化学证据：ALP升高；（ALP2ULN，或GT 5ULN）；AMA阳性；肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。,14,生化检测,ALP肝内胆管缺失、炎症严重度；ALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度；IgG升高汇管区、小叶坏死和炎症程度；胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度自发性消退的黄疸可
6、除外PBCALT、AST升高4倍可能存在其它疾病,15,Immunological abnormality,Autoantibody Positive rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific antibody 41%ANA 23%anti-DNA Ab 22%IgM 80%,16,Histology,组织学上分四期：期，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤）期，小胆管增生期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）期，肝硬化 唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损,这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠
7、。,17,每期大约历经2年肝活检并非诊断PBC所必需PBC活检取样误差很常见年龄超过70岁或有其它严重并发症，PBC不改变预期寿命，不需要肝活检,18,组化：PBC病人的Mallory（马洛里）小体（820）,19,病理组化：PBC病人的胆汁淤积（1600）,20,临床表现,疲乏瘙痒干燥综合征(Sjogren syndrome，SS)门脉高压骨质疏松高脂血症维生素缺乏,21,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高CA-199升高,肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇
8、吸收不良骨质疏松,22,PBC:Clinical manifestation,Fatigue（乏力）70Pruritus（瘙痒）69Jaundice（黄疸）30Pigmentation（色素沉着）55Hepatomegaly（肝肿大）50Splenomegaly（脾肿大）30Xanthoma（黄瘤）20Asymptomatic（无症状）30,23,PBC5期,Schaffner和Popper划分PBC为5个期1、前驱期2、少症状期3、有症状无黄疸期4、黄疸期5、后期,24,1、前驱期,无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒）轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升
9、高，就可以做出早期诊断,25,2、少症状期,频繁加重的瘙痒 轻度心理改变去看精神科乏力，可能发生关节痛肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血少见,26,3、有症状无黄疸期,瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢乏力减轻睑黄瘤和黄瘤不常观察到可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。,27,分别出现什么现象,4、黄疸期,瘙痒、黄疸血清胆红素通常超过5mg/dL脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E、K）少数病人出现血铜 尿铜排出,28,5、后期,肝硬化完整征象 黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生（33%的男
10、性和5%的女性病人）,29,30,PBC:Differential diagnosis,PBCfemale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCPSjogren,AIHyoung/middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA,PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC,31,特殊情况,AMA阴性PBC与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）阳性。诊断需肝脏活检证实。MRCP/ERCP
11、排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病）多见；IgM水平低对UDCA生化反应无区别,32,PBC-AIH重叠综合征AMA阳性PBC+AIH先有PBC，后出现AIH，多见先有AIH后有PBC，少见确诊为PBC者，应考虑是否存在PBC-AIH重叠,33,诊断：1.国际自身免疫性肝炎组（IAIH-G）评分或2.ALT5ULN；IgG2ULN和或ASMA阳性；肝活检：中重度汇管区周围炎。（2/3）,34,PBC/AIH重叠较PBC预后差289例PBC长期随访，4.3%出现AIH1400例PBC随访，5例出现AIH对UDCA治疗反应与单独PBC无区别。,35,AM
12、A阳性的AIH 166例AIH，5例AMA阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未发展为PBC。,36,治疗,症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症）疾病改善治疗,37,治疗目标,症状改善(relieving symptoms)生化指标改善(improving biochemical tests)组织学改善(halting histological progression)生存改善(improving survival)肝移植的需求减少(decreasing the need of OLT),38,UDCA（Ursodeoxycholic Acid
13、）13-15mg/kg/d，FDA批准用于PBC 治疗的唯一药物。,39,1981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标，但其确切机制尚不清楚。,40,亲水性胆汁酸降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害减少胆汁酸在回场末端吸收上调小管转运蛋白Mrp2,41,Promote bile secretionCa+influx,PKC,MAPK：Erk-1,2Anti-apoptosisoppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulation?inhibit HLA-I,II expression in hepat
14、ocytes,bile duct epitheliuminhibit production of IL-2,IL-4,IFNg by PBMCcorticosteriod-like action?,UDCA:mechanism of action,Beuers U,et al.Hepatology 1998;28(6):1449-53.Makino I,et al.J Gastroenterol and Hepatol 1998;13:659-64.,42,Beuers U,et al.Hepatology 1998;28;28(6):1449-53.,43,组织学分期早反应好13-15mg/
15、kg优于5-7mg/kg、23-25mg/kgUDCA不确定时间的持续应用肝肾病时不需调整剂量消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰UDCA吸收,44,6-9个月 90%肝功能改善 2年后 20%恢复 5年后 35%恢复改善 LDH-C、静脉曲张风险、组织学不改善 疲乏/乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于单独UDCA治疗。,45,16个RCT荟萃分析UDCA治疗2年生存率无改变治疗4年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程,46,UDCA improves survial of PBC patients,Poupan RE,et
16、 al.N Engl J Med 1994;330:1332-7.,47,PBC-10 years UDCA,Poupan RE,et al.Hepatology 1999;29;1668-71.,48,UDCA应答欠佳患者的治疗,UDCA治疗无应答：在UDCA治疗的情况下PBC仍进展为肝硬化和门静脉高压。原因：UDCA剂量不足不服从治疗合并AIH的重叠综合征同时存在动脉-门静脉篓等其他肝病甲状腺疾病口炎性腹泻。,49,UDCA应答欠佳患者的特点,50,对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（13期）患者，可考虑UDCA联合布地奈德6-9mg/d治疗。联合苯扎贝特联合非诺贝特联合舒林酸联合秋水仙碱
17、联合甲氨蝶呤,51,PBC-AIH重叠综合征UDCA+糖皮质激素单独UDCA治疗3个月，若未出现理想的生化学应答，加用糖皮质激素。强的松，初始剂量0.5mg/（kgd），ALT水平出现下降开始逐渐减量，总疗程6个月以上。,52,对症治疗,有瘙痒的PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂；胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：a.利福平150-300mg，bid；b.阿片拮抗剂，纳曲酮50mg，qd；c.舍曲林，75-100mg，qd。抗组胺药物不能用于治疗PBC诱发的瘙痒，无效，且可加重乏力。,53,胆汁淤积瘙痒常用药物,Bergasa N.Clin Liver Dis 12(2008)219234,
18、54,眼睛干燥人工泪液（羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素）；人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（M受体激动剂）；环孢霉素A眼膏。,55,口干燥和咽下困难漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏；唾液替代物（羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明质酸）；毛果芸香碱或西维美林。,56,骨质减少和骨质疏松症基线及每2-3年骨密度检测；进展期每年检测维生素D；每日供应钙1000-1500mg，维生素D 1000IU；（无肾结石病史者）无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠70mg。,57,高脂血症所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症；通常不需要降胆固醇药物；有心血管疾病家族史者考虑加用降胆固醇药物；他汀类
19、对于需要治疗的患者是安全的，即使有肝脏转氨酶异常。,58,肝移植,肝移植指征生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年患者。血清胆红素超过6mg/ml（103umol/L）的疾病晚期患者。,59,PBC在美国肝移植适应症中排列第六肝移植后10年20-25%的PBC复发复发PBC通常不影响患者及移植物存活肝脏移植可改善疲乏及瘙痒，不改善干燥综合征，AMA可能持续存在。,60,OLT improves survivals,1 yr 83%5 yr 78%10 yr 67%Hepatology 2001;33:2
20、2-7.(400 cases)2yr 79%vs 55%7yr 68%vs 22%Transplantation 2002;224-7(73 cases),61,随访,肝功能3-6个月甲状腺功能每年骨密度2-4年维生素ADEK每年胃镜1-3年（有肝硬化者）腹部超声、甲胎蛋白6-12月（有肝硬化者）雌激素和妊娠会促进胆汁淤积，诱发或加重瘙痒患者一级女性亲属筛查,62,Bayless Diehl，Advanced Therapy in gastroenterology and liver disease.马晓莹等主译，胃肠和肝脏疾病治疗学.北京：人民卫生出版社,2010.9.,63,Thank You!,
