原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙).ppt

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1、1,药品审评中心：黄晓龙 2011-08-03,原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读,2,一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题五、结语,目 录,3,一、前 言,CTD格式与附件2格式的主要区别 格式不同 理念不同：系统全面的质控理念如何在申报资料中体现这一理念？进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产可行性与可控性（S.2生产信息）、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（S.3 特性鉴定）。,4,原料药质量控制体系,生产过程控制,终产品控制,物料控制 包材控制,环境控制,过程控制,工艺参数,中间体控制,前 言,5,二、原料药生产工艺资料

2、要求解读,3.2.S.2 生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发,6,3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术 参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围,3.2.S.2 生产信息,7,（1）工艺流程图（Flow Chart）应包括如下信息：各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力

3、、pH值等）各步骤的过程控制点,3.2.S.2 生产信息,8,9,（2）工艺描述 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品,3.2.S.2 生产信息,10,举例：某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：*的烃基化反应（或*的制备）,3.2.S.2 生产信息,11,举例（续）：500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入

4、200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，5060条件下搅拌反应23h，锚式搅拌桨，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90条件下浓缩至*L，冷却至*析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为*%*%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。,3.2.S.2 生产信息,12,（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致（4）批量范围 说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如

5、：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg130kg。,3.2.S.2 生产信息,13,3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 明确标准（项目、检测方法和限度）提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）物料控制信息表,3.2.S.2 生产信息,14,3.2.S.2.3 物料控制（续）起始原料（SM）GMP监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 反应异常，甚至无法进行

6、，如：-催化毒物的存在使催化剂中毒-水分含量高使格氏反应不能正常进行-,3.2.S.2 生产信息,15,起始原料（续）研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质控标准项目的针对性（应结合起始原料的工艺进行分析控制）-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目-手性起始原料，需设置光学纯度控制项目,3.2.S.2 生产信息,16,起始原料（续）起始原料的质控标准限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为 95%，依据不充分。某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后 续反应无

7、影响，终产品中无杂质A及其他0.1%的杂质 存在，SM标准中杂质A的限度定为10%。关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的影响,3.2.S.2 生产信息,17,起始原料（续）从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人：固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况 提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查,3.2.S.2 生产信息,18,3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准

8、范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。ICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。需在理论分析的基础上通过研究确定,3.2.S.2 生产信息,19,3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键步骤：在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的工艺步骤（关键/非关键），本模块重点阐述关键工艺步骤。列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据。,3.2.S.2 生产信息,20,关键步骤的界定（1）依据经验“

9、平顶型”反应 和“尖顶型”反应尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需 重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响 例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的 干燥情况,3.2.S.2 生产信息,21,关键步骤的界定（续）（2）依据前期（小试/中试）研究的结果,3.2.S.2 生产信息,水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大 影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、C2/C6比值有 直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制,22,关键步骤的界定（续）（3）依据惯例 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越

10、大 如，终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等 粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制的影响,3.2.S.2 生产信息,23,3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 中间体控制：列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料 及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中 出现的各种偏差 质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等 后处理操作 关注：各中间体中的杂质溯源和去向,3.2.S.2 生产信息,24,3.2.S.2.5 工艺验证和评价 工艺验证（Process Validation）系统论证药品的

11、生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的结果，并保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。目的：确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的 药品，实现生产过程的最优化 根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制 范围,3.2.S.2 生产信息,25,3.2.S.2.5 工艺验证和评价（续）目前要求：无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告 其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样 稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验 证承诺书 提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版 本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负责 人等）签署,

12、3.2.S.2 生产信息,26,3.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明 关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持 性验证研究资料,3.2.S.2 生产信息,27,3.2.S.2.6 生产工艺的开发（续）关注：应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其 是关键工艺参数的确定 从小试中试大生产的规模，以及规模发生变更所带来 的各种参数的变化情况；参数发生变更一定要详细说明，并说明变更的原因 每

13、个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数 应有充分的依据,3.2.S.2 生产信息,28,3.2.S.2.6 生产工艺的开发 工艺研究数据汇总表：,3.2.S.2 生产信息,关注：工艺开发过程中每个批次的杂质情况，为终产品质量标 准的确定提供依据。,29,小结：牢固树立质量源于设计的理念：工艺研发的质量决定料工 艺的稳定与优劣，进而决定药品的质量。强调工艺研究各个模块之间的相互关联和全过程控制，通 过生产工艺开发，了解物料特性，优化生产工艺，界定关 键步骤及其工艺参数范围；通过工艺验证进一步确认能持 续生产出符合质量要求药品的生产工艺 强调对工艺过程的杂质研究和杂质控制，起始原料、中间

14、 体、关键步骤、工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯 源，并分析杂质的去向，依据杂质的变化情况和杂质的控 制情况制定相应的质量标准,3.2.S.2 生产信息,30,3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质（1）结构确证（2）理化性质3.2.S.3.2 杂质,三、特性鉴定资料要求解读,31,3.2.S.3.1 结构和理化性质（1）结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行 全面的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或 者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到 对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的 研究数据和图谱并

15、进行解析 参照SFDA：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指 导原则,3.2.S.3 特性鉴定,32,3.2.S.3.1 结构和理化性质（2）理化性质 提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等 重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同pH）、晶型、粒度、吸湿性等,3.2.S.3 特性鉴定,33,3.2.S.3.2 杂质 列出产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证资料（

16、要求同原料药）。,3.2.S.3 特性鉴定,杂质情况分析表,34,3.2.S.3.2 杂质（续）本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究部分重点讲述。,3.2.S.3 特性鉴定,35,3.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱分析分析杂质的来源 对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析 起始原料中引入 合成中未反应完全的反应物 中间体 副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入 副产物的相关产物（进一步反应产物）降解产物,3.2.S.3 特性鉴定,36,3.2.S

17、.3.2 杂质（续）杂质谱分析的意义：是建立可靠的杂质检查方法的重要基础，是保证药品中的杂质得以全面、有效控制的前提。从理论上推导出杂质结构，便于杂质定性和文献比对。为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购。,3.2.S.3 特性鉴定,37,3.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱分析的方法：结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质 根据工艺路线推测可能的副反应产物 根据副产物的结构推测副产物的后续产物 其他：副产物与终产品的进一步反应产物？不同步骤的副产物之间的相互反应产物？,3.2.S.3 特性鉴定,38,3.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱分析举例异烟肼合成中的杂质谱分析,3.2.

18、S.3 特性鉴定,4-氰基吡啶,异烟酰胺,异烟肼,工艺杂质分析：-起始原料4-氰基吡啶引入的杂质-水解反应步骤产生的杂质-缩合反应步骤产生的杂质,39,异烟肼杂质谱分析（续）起始原料4-氰基吡啶中的杂质分析,4-氰基吡啶的合成：,起始原料中可能存在的杂质：,3.2.S.3 特性鉴定,4-甲基吡啶 3-甲基吡啶 3-氰基吡啶 异烟酸 异烟酰胺,40,异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生,烟酰胺：3-氰基吡啶水解产物,3.2.S.3 特性鉴定,异烟肼杂质谱分析（续）水解反应步骤杂质分析,4-氰基吡啶：未反应的起始原料,41,3-吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物,3.2.S.3 特性鉴定,异烟肼杂质谱分析（续）

19、缩合反应步骤杂质分析,42,3.2.S.3 特性鉴定,异烟酸和异烟肼发生的副反应,异烟肼杂质谱分析（续）缩合反应步骤产生的杂质,？,43,3.2.S.3 特性鉴定,异烟肼杂质谱分析（续）缩合反应步骤产生的杂质,异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生,异烟酰胺：未反应的中间体,肼：反应试剂,3-吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物,44,3.2.S.3 特性鉴定,异烟肼杂质情况分析表,45,3.2.S.3 特性鉴定,异烟肼杂质情况分析表（续）,46,小结：原料药都应进行杂质谱分析，为工艺的优化、过程控制措施的建立与杂质分析方法的选择提供依据 原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，通过对起始原料和

20、工艺过程的系统分析，全面了解产品中的杂质情况 在杂质谱分析的基础上，针对性的建立有关物质检查方法，以有效控制产品质量,3.2.S.3 特性鉴定,47,四、存在的问题,工艺信息部分起始原料选择不当工艺描述过于简略关键工艺与参数未作深入研究与确认过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控制注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模未提供工艺验证方案和验证报告/批生产记录样稿,48,特性鉴定部分存在的问题未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型）进行完整的确证缺乏对杂质谱及其来源进行分析未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据,49,五、结 语,附件2格式CTD格式：不仅是格式的简单变化，其实质在于有效落实了全面系统的质量控制的理念。生产工艺资料应全面反映工艺研发的过程与结果，以充分证明生产工艺的大生产可行性与可控性。特性鉴定部分突出了对杂质谱的分析与定性研究，为杂质的准确控制奠定了基础。,50,谢谢！,