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1、第三章外源化学物在体内的生物转运与转化,内容概要,1 生物膜和生物转运 2 吸 收 3 分 布 4 排 泄 5 毒物的代谢转化,食物在经口摄入后在体内经过怎样一个过程后被排出体外？,化学毒物对机体的毒性作用取决于两个因素：1）化学毒物的固有毒性和接触量；2）化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率。在靶器官内的化学毒物或其活性代谢物的浓度及持续时间，决定了机体的毒性效应的性质及其强度。,化学毒物如何到达靶器官？,机体对化学毒物的处理可简单地分成相互有关的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)四个过程，即ADME。
2、化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运。化学毒物在机体内酶催化发生化学结构与性质变化的过程称为转化（代谢）。,第一节 生物膜和生物转运,外源化学物的体内动态过程,外源化学物,接触,皮肤肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,代谢,血液循环白蛋白结合型游离型,吸收,靶器官(损害),器官组织(贮存),分布,肾,肺,分泌腺,排泄,图1 外源化学物在体内的动态过程,ADME过程 跨膜转运(吸收,分布,排泄),生物转化 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism(生物转化biotransformation)排泄 excretion(重点：转运规
3、律，生物转化),2023/6/19,10,研究ADME过程的意义,了解毒物在体内的过程,为中毒机制研究提供线索，阐明单独作用或联合作用及物种差异,为急救和治疗措施提供参考,提供接触生物学标志和中毒诊断指标,一、生物膜,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等,结构：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过生物膜构成的屏障的过程。生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。,
4、生物膜的三个主要功能：,1）隔离功能，包绕和分隔内环境；2）是进行很多重要生化反应和生命现象的场所；3）内外环境物质交换的屏障。生物膜也是一些毒物的毒作用靶。,二、生物转运,生物转运,主动转运(active transport),被动转运,膜动转运(cytosis),简单扩散(simple diffusion),易化扩散(facilitated diffusion),滤过(filtration),胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),（一）主动转运,定义：细胞通过主动的耗能过程，将物质分子或离子由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。根据利用
5、能量的形式不同，分原发性主动转运（由ATP直接供能）和继发性主动转运（由ATP间接供能）,钙泵，又称钙泵ATP酶,需要载体饱和性竞争性,主动转运,消耗能量,逆浓度差转运,特点：1）需载体；2）可从低浓度向高浓度转运（逆梯度）；3）需能，代谢抑制剂可阻止此转运过程；4）对转运的物质有特异的选择性；5）转运量有极限；并且，相同载体转运的化学物具有竞争性抑制作用。,有机阴离子转运多肽（Oatp）家族；有机阴离子转运蛋白（Oat）家族；有机阳离子转运蛋白（Oct）家族；肽类转运蛋白（Pept）。,几种主动转运系统,ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族：,多药耐受（Mdr）蛋白家族；多耐受药物蛋白（M
6、rp）家族；乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。,溶质载体（solute carriers,SCL）超家族：,（二）被动转运,被动转运包括简单扩散、滤过 和易化扩散。,1.简单扩散,简单扩散：又称脂溶扩散。是指脂溶性物质通过膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。（化学毒物从浓度较高的一侧向浓度低的一侧经脂质双分子层进行扩散性转运。）多数化学毒物经简单扩散方式通过生物膜。不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与竞争性抑制的影响。,水分子虽然是极性分子，但是它的分子极小，又不带电荷，故膜对它是高通透的。,简单扩散方式条件,1）膜两侧存在浓度差异；2）化学毒物必须有脂溶性；3）化学毒物必须是非电离状态。,不需要载体
7、无饱和性无竞争性,简单扩散（脂溶扩散）,顺浓度差转运,不消耗能量,2023/6/19,26,影响因素,扩散效率脂/水分配系数解离状态,Frick定律,外源化学物经简单扩散方式的扩散速率R遵从Frick定律：R=K A(c1 c2)/d式中K扩散常数A膜的面积(c1 c2)外源化学物在膜两侧的浓度梯度d膜的厚度,脂/水分配系数,外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/水分配系数来表示。脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。该比值越大，扩散转运速率越快；过大后易存于膜脂内，不通过膜。,举例：外源化学物A和B的脂/水分配系数分别为1和5，当膜外侧水相浓度为
8、1，膜内侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B经膜的简单扩散速率之比是多少？A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5,解离状态,弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分解离。非解离型极性小，脂溶性大，易扩散；解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；,Henderson-Hasselback公式：有机酸：pKa-pH=lg(非解离型HA/解离型A-）有机碱：pKa-pH=lg(解离型BH+/非解离型B）,2.易化扩散,又称为载体扩散。水溶性小分子或离子在特殊的膜蛋白帮助下，由细胞膜高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散的过程。可能机制：膜上蛋白质载体特异地与
9、某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。只能按顺浓度方向转运，不需能量。,需要载体饱和性竞争性,易化扩散,顺浓度差转运,不消耗能量,2023/6/19,36,外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运。,3.滤过（filtration）,2023/6/19,37,意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。,影响因素：化学物的分子大小。分子量20060000,滤过（filtration）,三、膜动转运,定义：颗粒物和大分子物质的转
10、运常伴有膜的运动，包括吞噬作用和胞吐。,吞噬作用：又称为入胞或胞饮。一些固态颗粒和某些液态蛋白或大分子物质与细胞膜接触后，可改变膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞。这种转运方式称为吞噬作用。,胞饮,某些大分子物质通过胞吐从细胞内转运到细胞外。,吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。,第二节 吸 收,主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。染毒途径还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。首过效应 first-pass effect,2023/6/19,45,首过效应（first-pass eliminat
11、ion）,指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环的现象。意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些物质如苯并（a）芘，可通过淋巴管吸收，不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。,消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。消化道吸收主要在小肠内进行。吸收过程三种转运机制都有。,1.消化道吸收,吸收影响因素：外源化学物本身的理化性质外 胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌)胃肠蠕动(滞留时间)胃肠道内食物的量和质 肠内菌丛的影响等,外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外源化学物的脂溶
12、性和酸离解常数（pKa）、胃肠道内pH。有机酸和有机碱在不同pH溶液中的解离度不同，在胃肠道不同部位的吸收有很大差别。,如：弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；相反，在小肠内（小肠液pH约7.6）则苯甲酸吸收减少，而弱碱（苯胺）吸收增多。有机酸和有机碱一般是以分子态吸收，其解离态不容易吸收，因此胃肠道内的PH值通过影响其pKa，而影响其吸收。,分子量较小的水溶性化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物通过膜。特别是高剂量水溶性差的外源化学物以较大容量的低渗溶液染毒时，可能因大量水流通过膜孔导致吸收增加。,一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞。,某些
13、外源化学物受胃肠道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化学物而影响其吸收或改变其毒性。,2.呼吸道吸收,空气中的外源化学物主要从呼吸道侵入机体。并以肺泡吸收为主，其吸收速度仅次于静脉注射。,空气中的物质以气体和气溶胶两种形式存在。气溶胶由固体或液体小质点分散并悬浮在气体介质中形成的胶体分散体系，又称气体分散体系。天空中的云、雾、尘埃，工业上和运输业上用的锅炉和各种发动机里未燃尽的燃料所形成的烟，采矿、采石场磨材和粮食加工时所形成的固体粉尘，人造的掩蔽烟幕和毒烟等都是气溶胶的具体实例。,吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；,影响吸收的因素,1）气态物质在肺泡和血
14、液中的浓度（分压）差。血气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。2）肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素。3）气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性也影响气溶胶的吸收。4）气态物质水溶性影响其吸收部位。,2023/6/19,58,血气分配系数（blood-gas partition coefficient）,是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。,血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。,对气态物质的吸收及影响因素 主要通过简单扩散方式吸收：影响因素：分压差大吸收速度快；血/气分
15、配系数 系数高吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物质：脂/水分配系数大易吸收；非脂溶性物质：溶解度高，分子量小易吸收。肺通气量和血流量：通气量 吸收量；血流量 吸收量,对颗粒物的吸收：主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿：10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10 m，大部分阻留在气管和支气管；1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；1m，在肺泡内沉积。,不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留,呼吸性粉尘,15m可吸入性粉尘,15m非吸入性粉尘,沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：吸收进入血液；随粘液咳出；进入淋巴系统；长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。,可溶性有毒颗粒物很快被吸收入血引起中毒，不
16、溶性颗粒物则可引起肺尘埃沉着病。颗粒物可引起上呼吸道炎症、肺炎（如锰尘）、肺肉芽肿（如铍尘）、肺癌（如石棉尘、镍尘）、肺尘埃沉着病（如二氧化硅尘）以及过敏性肺部疾患。,3.经皮肤吸收,毒物经皮吸收必须通过表皮或附属物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。表皮的角质层是化学物质经皮吸收的限速屏障。,汗腺和毛囊占皮肤总面积的0.11.0，但吸收毒物的速度很快。化学物质主要还是通过占皮肤表面积较大比例的表皮吸收。,第一阶段是外源化学物扩散通过角质层。极性物质通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散，非极性分子则溶解于蛋白细丝间基质并扩散。第二阶段由扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，再通过真皮内静脉和毛
17、细淋巴管进入体循环。,扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，及与真皮成分的相互作用。脂水分配系数高的外源化学物质易经皮肤吸收。表皮受损和皮肤潮湿时，外源化学化物的吸收加速。皮肤的构造和通透性随体表部位有所不同，人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊腹部额部手掌足底。,2023/6/19,70,1.化学物的理化性质。脂水分配系数接近于1的化学物易于通过皮肤吸收。2.皮肤血流速度和出汗情况。3.皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。4.人体不同部位：由于人体不同的部位其角质层厚度不同，因此其吸收速度不同。阴囊腹部额部手掌足底,经皮吸收的影响因素,4.经其它途径吸收,皮下注射肌肉注射静脉注射 腹腔
18、注射,2023/6/19,72,三、分 布（distribution）,分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。,组织或器官的血流量和对化学毒物的亲和力是影响化学物分布的最关键因素。,2023/6/19,73,1.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在 血液中；2.能迅速通过细胞膜的，分布全身；3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶 性，在机体某部位蓄积。,化学物分布后的结局,2023/6/19,74,（一）化学物在组织中的贮存,蓄积（accumulation）：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。
19、,2023/6/19,75,贮存库（storage depot）,凡是化学毒物蓄积的部位。,非靶器官贮存可减轻急性毒性，但形成或增加慢性毒性。多个组织器官可成为贮存库：血浆蛋白贮存库最重要。,2023/6/19,76,体内贮存库,1、血浆蛋白2、肝和肾3、脂肪组织4、骨骼组织,2023/6/19,77,1、血浆蛋白作为贮存库,结合后的化学毒物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。,2023/6/19,78,化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学毒物浓度，此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。,化学
20、毒物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用，游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。,2023/6/19,79,不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力更强的化学毒物可取代已被结合的化学毒物，使之成为游离态而显示毒性。例如DDE（DDT的代谢产物）能竞争性置换已与清蛋白结合的胆红素，使其在血中游离出现黄疸。,2023/6/19,80,2、肝和肾作为贮存库,如肝细胞中有一种配体蛋白能和许多有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这些物质进入肝脏。,这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白,2023/6/1
21、9,81,肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋白能与镉、汞、锌及铅结合。,肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。,如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度就比血浆中浓度高出50倍。,2023/6/19,82,3、脂肪组织作为贮存库,但当脂肪迅速运动时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。,具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体有一定的保护作用。,2023/6/19,83,由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。,4、骨骼组织作为贮存库,2023/6/
22、19,84,化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。如氟对骨并无毒性，但骨氟增加可引起氟骨症，放射性银可致骨肉瘤及其他肿瘤，故骨骼也是氟和银的靶组织。,2023/6/19,85,屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。血-脑屏障血脑脊液屏障 胎盘屏障,（二）特殊的屏障,2023/6/19,86,1.血-脑屏障、血脑脊液屏障,屏障作用较强，脂溶性高者易透过。,2023/6/19,88,中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体即多药耐受蛋白（mdr蛋白），
23、它可将某些化学物质转运回血液。中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。,解剖和生理原因,2023/6/19,89,2.胎盘屏障(placental barrier),屏障作用较弱，多种毒物可因此损伤胎儿,化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散,3.其它屏障,血-眼屏障血-睾丸屏障,排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。肾脏排泄：尿排出 肝胆排泄：粪便排出 肺排泄（呼吸排出）其他：乳汁、唾液、汗腺和毛发排泄,第四节 排 泄,一、肾脏排泄,主要的排泄器官，随尿排出，效率极高。主要
24、方式：1.肾小球滤过；2.肾小管重吸收；3.肾小管分泌。,1.肾小球滤过,肾小球的毛细管有较大的膜孔（70nm）并有滤过压。分子量小于60000的外源化学物分子都能通过肾小球到达肾小管。,肾小球滤液中很多重要物质可被重吸收（由载体转运方式）。原尿中水被重吸收后，脂溶性化学毒物的浓度增高，导致被动扩散从肾小管回到血液。尿中pH值变化可影响重吸收。,2.肾小管重吸收,3.肾小管分泌,毒物可以经近曲小管的主动转运系统逆浓度梯度分泌至肾小管。主动转运系统（有机酸类和有机碱类、阳离子和阴离子）。主动转运系统是可饱和的，选择性不强。,二、肝胆排泄,进入胃肠道的化学毒物最主要的机制是经过胆汁排泄。胆汁排泄和
25、肾排泄互为补充，小分子经肾管排泄（尿），大分子经胆汁排泄（粪）。一种途径受阻可导致另一途径排泄增加。,肝脏几种转运系统,有机酸类主动转运；有机碱类主动转运；中性有机化学毒物的主动转运；金属主动转运。,化学毒物及其代谢物主要由胆汁进入肠道；也可通过其它途径进入胃肠道。一部分随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。肠肝循环使化学毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用持续时间延长。,三、肺排泄,在体温下以气态存在的物质，主要以肺排泄（CO、乙醇）。乳汁、唾液、汗腺和毛发排泄,四、其他,1.毒物排泄的主要途径是（）A.唾液B.母乳C.
26、胃肠道D.肾脏E.汗液2.分子量小的亲水性化学物通过生物膜的方式（）A.简单扩散B.易化扩散C.滤过D.膜动运动E.主动转运3.主动转运的主要特点不包括（）A.逆浓度梯度B.有饱和性C.有竞争性抑制现象D.有选择性E.无须载体参加4.化学毒物经皮肤吸收主要通过（）A.主动转运B.简单扩散C.滤过D.载体扩散E.其他,3.主动转运的主要特点不包括（）A.逆浓度梯度B.有饱和性C.有竞争性抑制现象D.有选择性E.无须载体参加4.化学毒物经皮肤吸收主要通过（）A.主动转运B.简单扩散C.滤过D.载体扩散E.其他,5外来化学物在血液中主要与下列哪种蛋白结合A铜蓝蛋白B血红蛋白C白蛋白D球蛋白E脂蛋白6使外来化学物易于经生物膜简单扩散的因素为A浓度梯度大，脂水分配系数高，非解离状态B浓度梯度大，脂水分配系数低，解离状态C浓度梯度小，脂水分配系数高，分子小D浓度梯度小，脂水分配系数高，分子大E浓度梯度大，脂水分配系数低，非解离状态7气态和蒸气态化学物质经呼吸道吸收，最主要的影响因素是A肺泡的通气量与血流量之比B化学物质的分子量C溶解度D血气分配系数E化学物质的沸点,8一般外源性化学物在胃肠道吸收通过生物膜的主要方式为A简单扩散 B膜孔滤过C易化扩散 D主动转运E胞饮和吞噬9脂溶性外来化合物通过生物膜的主要方式是A简单扩散B滤过C易化扩散D主动转运E胞饮和吞噬,
