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1、第八章外源化学物的致癌作用,公卫学院毒理教研室高淑英,第一节 化学致癌机制第二节 化学致癌物的分类*第三节 化学致癌机制 第四节 观察化学毒物致癌作用的基本 方法*,化学致癌研究简史,1775年 英国pott发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌1915年 日本石川和山极用煤焦油诱发皮肤癌成功1922年 英国kennaway证实了化学物质的致癌性19世纪末 德国Rehn 发现苯胺引起膀胱癌,肿瘤(tumor,neoplasm)指分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。,第一节 化学致癌的机制,一、概述,二、基本概念,致癌作用(carcinogenesis)是指环境有害因
2、素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。,化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。,化学致癌物(chemical carci-nogen)指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。,二、基本概念,直接致癌物(direct carcinogen)：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。,间接致癌物(indirect carcinogen)：化学物本身不直接致癌，必须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。,遗传毒性致癌物(genotoxic carcin
3、ogen)：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。,三、与致癌作用有关的代谢,前致癌物(precarcinogens)：本身不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。,近致癌物(proximate carcinogens)：指前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，近致癌物经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。,终致癌物(ultimate carcinogens)：指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。,三、与致癌作用有关的代谢,前致癌物 近致癌物 终致癌物,代谢酶,代谢酶,活化,
4、活化,解毒,1.DNA加合物 2.DNA修复与化学致癌 3.癌基因、原癌基因及抑癌基因 4.基因表达异常与肿瘤发生,三、化学致癌作用的分子机制,（一）、DNA加合物,造成DNA损伤 影响DNA的复制和转录 导致基因突变,化学致癌作用的分子机制,化学致癌作用的分子机制,（二）、DNA修复,DNA损伤的修复结果,正确修复：恢复原有的结构和功能,错误修复：DNA的结构和功能上有缺陷，导致基因突变,化学致癌作用的分子机制,（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因,（1）原癌基因（proto-oncogene，c-onc）指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。在正常细胞中c-onc 的表达并不引起恶性变，
5、其表达受到严密控制，并似乎对机体的生长和发育具有作用。,（2）癌基因（oncogene）指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在的基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。,（3）抑癌基因（anti-oncogene）是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），或称抗癌基因（antioncogene）。,原癌基因,活化,癌基因,抑癌基因失活,肿瘤发生,化学致癌作用的分子机制,（四）、基因表达调控异常,基因学说：癌变是由于基因的改变基因外学说：基因表达调控失常，基因本
6、身不一定发生改变。,细胞间隙连接通讯；(gap junction intracellular communication,GJIC)信号传导系统；纺锤丝系统；DNA修复系统；基因表达调控系统。,（五）、非遗传毒性致癌机制,化学致癌作用的分子机制,四、化学致癌过程,（一）引发阶段（initiaition）,（二）促长阶段（promotion）,（三）进展阶段（progression）,（三）进展阶段（progression）,是指从引发细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。,化学致癌的特点,具有一定的剂量-反应关系具有一定潜伏期具有协同性和累积性是一
7、个多阶段的过程到一定程度不可逆受宿主因素的影响,第二节 化学致癌物的分类*,一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类,国际癌症研究所(IARC)分为四类：,2类，A组很可能对人致癌（63种）对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分，B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分。,1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动物实验均得到证实）,4类，很可能对人不致癌（1种）对人可能是非致癌物。,3类，可疑对人致癌（493种）现有证据未能对人类致癌性进行分级评价。,二、根据化学致癌物作用机制分类,（一）遗传毒性致癌物,1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.无机
8、致癌物,（二）非遗传毒性致癌物,1.促长剂 2.内分泌调控剂 3.免疫抑制剂 4.细胞毒性剂 5.过氧化物酶体增殖剂 6.固态物质,（三）未分类,第四节 观察化合物致癌作用的基本方法,常用的致癌物判别方法包括三大类：短期试验 动物致癌试验 人类流行病学调查,一、短期试验,（一）致突变试验 通过以致突变试验作为致癌物筛检。遗传毒性致癌物可能有多种致癌机理，因此要求试验组合尽可能反映较多的遗传学终点。,（二）细胞转化试验 1.原代或早代细胞 常用叙利亚仓鼠胚胎细胞(SHE细胞)、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等。2.细胞系 常用 BALBC-3T3、C3H10T12和BHK-21。3
9、.病毒感染细胞 常用RLVRE细胞即劳舍尔氏白血病病毒感染的Fisher大鼠胚胎细胞和SA7/SHE细胞即猿猴腺病毒感染的SHE细胞。,（三）哺乳动物短期致癌试验 指在有限的短时间内完成而不是终生，并且观察的靶器官限定为一个而不是全部器官和组织的哺乳动物致癌试验。,国内外目前较受重视的哺乳动物短期致癌试验有四种：（1）小鼠皮肤肿瘤诱发试验（2）雌性大鼠乳腺癌的诱发试验（3）小鼠肺肿瘤诱发试验（4）大鼠肝脏转化灶试验(altared focus),二、哺乳动物长期致癌试验,（一）动物选择1.物种、品系2.年龄和性别3.数量,（二）剂量设计 一般使用三个剂量。较低剂量为前一级较高剂量的1/3至1/
10、4，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变，与对照组相比体重下降不大于10%。,（三）试验期限与染毒时间原则上试验期限要求长期或终生。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能时分别延长至2年和2.5年。一般主张一直染毒至试验结束。,（四）结果的观察、分析和评定 一般观察：体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。2.病理检查,3结果分析,（1）肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率
11、。指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。,3结果分析,（2）多发性：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均肿瘤数。,（3）潜伏期致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。,3结果分析,（4）致癌指数,4结果评定,阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。,阴性结果：一般应满足试验设计的最低要求：两个物种、两种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近MTD、每组有效动物数至少50只。,三、人群流行病学调查分析流行病学调查是确定人类致癌物主要的手段之一。进行分析流行病学调查时，一般是先通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类致癌物后才进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。,四、致癌物的最终确定人类致癌物的确定主要根据：流行病学调查结果能够重复；有剂量反应关系；有动物致癌试验阳性结果支持。,五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠,
