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1、头颈部癌的化疗,概述 头颈部癌占全部恶性肿瘤的20-30%(国内)，我院占17%以鼻咽癌为常见，其次鼻腔及副鼻窦癌，喉癌占第三位 来源绝大多数是上皮源性，其中鳞癌约占80-90%，其次为腺 癌、肉瘤 头颈部癌治愈率40%左右，治疗效果以甲状腺癌、腮腺癌、喉癌、鼻咽癌等治疗效果好，口咽癌、喉咽（下咽癌）最差,治疗策略 综合治疗(手术、放疗、化疗)近20年，手术、放射技术有很大提高，但所有头颈部癌的 长期生存率没有明显改善 原因诊断时绝大多数（70-80%）属晚期，手术和放疗仍有 50-60%局部复发，20-30%远处转移 因此应用有效的全身治疗将是改善头颈部癌的重要策略,治疗原则（一）1.根据肿
2、瘤的病理类型，原发部位、临床分期以及 全身状况确定治疗原则，目的在于提高治愈率的 同时改善生活质量2.早期病人采用手术或放疗，尽可能保留器官及其 功能，进行必要的修补术3.中晚期病人应进行多学科综合治疗，如放射加手 术或加不加化疗，晚期病人以全身治疗为主，必 要时采用放疗或手术减症治疗,治疗原则(二)4.局部晚期头颈部癌采用术前或放疗前化疗，待肿瘤缩小后 进行局部治疗5.生物治疗包括干扰素和白介素-2等处于实验和临床研究阶 段，对某些肿瘤有效6.对症支持治疗，头颈部器官腔道密集，易于发生感染和 道阻塞，及时处理有利于改善病人生活质量,化疗适应症1.局部晚期术前或放疗前治疗2.远处转移头颈部癌3
3、.低分化或未分化鳞癌、腺癌、分化度 差的肉瘤类的术后或放疗后的辅助治疗,方 法1.全身治疗2.介入治疗 用于局部晚期病人，经颈动脉注入化疗药,姑息化疗 头颈鳞癌 手术、放疗等局部治疗后，5年内有 约30-50%死于复发，20-40%死于远处转移。复发、转移的晚期 患者不治疗中位生存大 约6个月，若化疗达CR生存可能延长1倍左右,单药治疗（一）5-FU MTX BLM CTX ADM VLB DDP CBP 有效率15-30%CR率5%缓解期短 中位缓解期3-5个月 中位生存6个月,单药治疗（二）DDP 为最有效的药物 有效率27-40%，缓解期6个月 CBP可替代DDP 有效率14-28%中位
4、缓解期3-5个月 90年代新药 IFO Taxol 泰素帝 NVB 健择 Topotecan,Single Agents in Recurrent Cancer Agent No of Evaluable Patients Overall ResponseMethotrexate 988 31Bleomycin 347 21 Cisplatin 288 28 5-Flurouracil 118 15,单药治疗（三）新药 NVB:30 mg/m2 RR16-32%中位缓解期5.8月。Taxol:250mg/m2 滴注 24 小时+G-GSF RR37%-40%中位缓解期4.5月 中位生存期9月
5、一年生存率33%,单药治疗（四）新药:Docetaxel:Docetaxel 100 mg/m2 每3周重复一次 RR32%-45%（CR率 5%-14%）中位缓解期 5-6.5月 Gemcitabine:800mg/m2 或1250 mg/m2 RR 13%IFO:8g/m2+Mensa RR 25-33%,联合化疗（一）主要是含DDP和不含DDP的方案 含DDP的方案优于不含DDP的方案 最常用联合化疗方案为DDP+5FU DDP+5FU持续滴注 RR32%CR 5%-15%中位生存期6个月 1年生存率20%,联合化疗（二）DDP+5FU(PF)持续滴注有效率高于DDP+5FU bolus
6、给药 DDP+5FU+CF(PFL)较PF毒性增高，但RR和生 存率无区别 DDP+5FU+IFN亦未提高RR和生存率,联合化疗（三）DDP可用CBP替代，但DDP+5FU VS CBP+5FU RR为32%VS 21%不含DDP的方案主要以MTX、BLM为基础，也 可联合IFO等药物，疗效不明显优于单药，生存 期不延长,联合化疗（四）TaxolTaxol 200mg/m2+DDP 75mg/m2 或135mg/m2+DDP 75mg/m2 RR 34-44%,1年生存率分别为28%和29%。MD。Anderson:一组52/53 另一组 50/56 Recurrent or metastat
7、ic 1.Taxol 175mg/m2 d1+IFO 1000mg/m2 d1-3+DDP 60mg/m2 d1 3-4周重复 CR 17%RR58%中位缓解期4.9 月,中位生存期 8.8月,1、2 年生存率分别为42%和18%.ANC 减少 3-4度 90%。2.Taxol 175mg/m2 d1+IFO 1000mg/m2 d1-3+CBP AUC 6 d1 3-4周重复 CR 16%RR58%比较 MD。Anderson 报道的 DDP+5FU CR 4-7%RR29-41%TIP和TIC 具前景，正尝试用于局晚的新辅助化疗,联合化疗（五）Docetaxel:EORTC 报道 n=44
8、 locally advanced unresectable and/or metastatic Docetaxel 75mg/m2+DDP 75mg/m2 CR 15%PR 39%RR 54%1999 欧洲会议的一组报道 n=48/53 locally advanced Docetaxel 75mg/m2 d1+5FU 750mg/m2 CIV d1-5+DDP 75mg/m2或 100mg/m2 RR 71%,联合化疗（六）NVB NVB+DDP+5FU 联合治疗 51例 局部晚期初治 RR 75%、CR 23%。Gebbia et al:DDP 80mg/m2 d1+5FU 600mg/
9、m2 d2-5+NVB 25mg/m2 d2、8 n=80例 Recurrent or metastatic CR 13%，PR 42%，RR 55%效果略优于DDP+5FU的联合化疗方案,联合化疗（七）Gemcitabine Gemcitabine+DDP+Taxol 21例 CR1例（5%），PR4例（19%）RR24%,联合化疗（八）美国东部头颈癌协作组采用三组治疗晚期头颈部肿瘤 DDP+MTX+BLM+VCR DDP+5FU 单剂DDP 显示联合组比单剂DDP有效率明显高，但毒性亦正增加，且无生存益处,Bio-Chemotherapy DDP+5FU+IL-2 RR 35-55%意大利
10、研究报道（head and neck April 2001)DDP 100mg/m2 d1+5FU 1000mg/m2 Ci 96h IL-2 SQ 4.5 MIU d8-12 d15-19 every 3 weeks CR 26.6%RR53.3%CR中位缓解期 16.2月 PR 13.3月 总14月,综合治疗 1.诱导化疗或新辅助化疗 2.辅助化疗 3.同步化放疗 4.交替化放疗,诱导化疗(一)优点 1.手术或放疗前肿瘤血液供应和局部解剖尚未改变，从而可提 高药物进入肿瘤组织内，增加疗效。2.清除微小转移灶。3.缩小肿瘤负荷，并降低分期，从而减少乏氧细胞数目，提高 肿瘤对放射敏感性，争取到
11、手术切除机会，甚至缩小手术范 围可保留某些器官功能，以提高生活质量。4.初治，一般状况好，从而可提高化疗的疗效，而且对化疗有 较好的依从性和耐受性。,诱导化疗(二)缺点 1.化疗延长了整个治疗时间 2 费用昂贵 3.取得成功化疗后，病人拒绝进一步局部治疗 4.影响后期姑息化疗的疗效 5.在一些随机试验中诱导化疗对生存率没有影响,诱导化疗(三)头颈癌诱导化疗方案 DDP 25mg/m2/d IV d1-5 5-FU 800mg/m2/d IV d2-5 CF 500mg/m2/d IV d1-6 28天一周期 共三周 90例 CR57%RR80%（Paul M.B.et al.Head and
12、Neck.1993;15:5）,诱导化疗(四)Phase II studies with induction chemotherapyDrug dose and No of%Response Duration ofschedule Patients rate(CR)survivalDDP 100mg/m2d1 42III 80(31)37%3years5FU 1000mg/m2CId1-5 76IV DDP 25mg/m2d1-4 19III 78(49)61%24months5FU1000mg/m2d1-4 60IVDDP100mg/m2d1 31III-IV 3(31)larynx44%B
13、LM15u/m2CId1-3 hypopharynx 28%5FU1000mg/m2CId1-4 oropharynx 22%DDP25mg/m2CId1-5 12III 80(57)NS5FU800mg/m2CId2-6 78ICF500mg/m2CId2-6,诱导化疗(五)Veteran Affairo Laryngeal 研究组报道：可切除的喉癌332例随机分为2组 1.诱导化疗+放疗或手术。2.手术+放疗。结果：2周期诱导化疗后有效率86%（CR31%。PR54%）两组2年生存率均为68%，化疗组显示高局部复发 率和低的远处转移率,喉保护率为64%。,诱导化疗(六)Paccagnell
14、a reported:237 pt 先前未治 III and IV随机分为：1.化疗-手术-放疗(或手术或放疗)2.手术-放疗(或手术或放疗)化疗方案:DDP 100mg/m2 d1 5FU 1000mg/m2 d1-5 iv CI 21d重复 共4周期 结果:3 年总无病生存率无不同分别为29%和30%但不能手术病人:化疗-放疗vs单放疗 局部控制率为44%vs33%(P0.05)3年无病生存率为24%vs10%(P0.05)远处转移率为14vs38%(P0.05),诱导化疗(七)Veterans Affair Laryngeal cancer study group报告（Radiother
15、 Oncol:43(1)1997）461例头颈部恶性肿瘤随机分为：1.放疗或手术加放疗（标准治疗组）2.诱导化疗随后放疗或手术加放疗（诱导化疗组）诱导化疗采用 DDP 100mg/m2 d1 5Fu 1g/m2/d 持续120小时输注 结果:诱导化疗组和标准组有效率分别为71%和60%（P0.05）诱导化疗未能改善长期生存。,诱导化疗(八)新的诱导化疗方案 Seminars in oncology 27 4 suppl 8 2000 pp 13-24 US Posner MR et al:TPF-5 方案 TPF-4 方案 T 25-60mg/m2 d1 T 60mg/m2 d1 P 25mg
16、/m2 d1-5 P 31.25mg/m2 d1-4 F 700mg/m2 CIV d2-5 F 700mg/m2 CIV d2-5 28天重复 21天重复TPF-5 方案 TPF 方案 T 75mg/m2 d1 P 75mg/m2 或 100mg/m2 d1 F 1000mg/m2 CIV d1-4 21天重复,RR TPF TPF-4 TPF-5 PFL n=23 n=30 n=40CR(%)14(61)19(63)17(40)PR(%)9(39)9(30)22(53)CR+PR(%)23(100)28(93)40(93)CR at primary site(%)86 72 69Overa
17、ll survival 78(3-yr)83(2-yr)52(5-yr)Disease free survival(%)78(3-yr)53(2-yr)51(5-yr)结论:TPF较 PF或PFL 疗效更高且毒性相当,颇具前途,诱导化疗(九)综合多组诱导化疗的结果显示：RR可达60-100%，CR可达31-63%PF或PFL方案可考虑作为标准治疗方案，TPF或TPFL方案 是否优于PF或PFL方案尚需进一步研究。有作者认为诱导化疗对于喉及下咽癌具有明显的保留发音，吞咽等正常功能，给病人比较满意的生存质量的作用，但多组随机试验的结果均显示诱导化疗与单用外科和放疗 的标准治疗所达到的生存率相比并无
18、改变。对不可切除病例是否改善生存亦尚待进一步的研究。,辅助化疗（一）适应症:高危病人 高危:切缘阳性或肿瘤周围切除不足 二个或二个以上区域淋巴结转移 包膜外浸润 方案:DDP+5FU 组合辅助化疗头颈部恶性肿瘤中其确实作用尚有待于进一步证实,辅助化疗（二）美国学者报告：448例术后病人 随机分为：术后放疗组 术后化疗放疗组 结果：随访4年，显示高危组病人（包括切缘不净，多发颈淋巴结转移和包膜外侵犯）术后化疗局部 控制率及生存率均明显提高，而对低危组病 术后辅助化疗无益处。,同步化放疗（一）目的：提高局部控制率，降低放射野外的微小转移，同步化疗中化疗能减少放射局域内肿瘤细胞的 数目，改善血液供应
19、，减少乏氧细胞，增加 放射敏感性。,同步化放疗（二）1.放疗同步进行的单一药物有DDP、5Fu、MTX、HU、BLM 和新药Taxol、Taxotere、NVB。2.化放疗同时进行有增加毒副作用危险，需减少化疗药 物剂量或采用分段放疗3.对于可切除的喉及下咽癌，同时化放疗可作为保护喉 功能的标准治疗方式，而对不能切除的喉及下咽癌，予同时化放疗可改善局部控制率和总生存率。,同步化放疗（三）1单药化疗+放疗 Sanchiz等报道 N=577例局部晚期头颈癌病人 随机对比 5-FU+放疗VS单用放疗 两组无疾病进展生存率分别为37%和17%（P0.001）总生存率分别为42%和17%（P0.001）
20、,同步化放疗（四）1单药化疗+放疗 美国放射肿瘤治疗组 124例 不能手术的头颈部恶性肿瘤 放疗+DDP100mg/m2 第1、22、24天 静脉输注 CR率71%4年生存率43%，局部控制率和总生存率较历史对照组明显改善,同步化放疗（五）2 联合化疗 德国Wendt等 277例 不能切除的晚期头颈癌 随机分别采用单用放疗 VS 放疗+联合化疗 DDP60mg/m2+5Fu350mg/m2/d+CF100mg/m2/d，所有药物均96小时持续静脉滴注 结果：联合组 VS 单放组 3年总生存率 48%24%（P0.0003）局部控制率 36%17%（P0.004）,同步化放疗（六）法国J.Bon
21、illet和美国 D.C.Hsiung-Stripp进行了相似的临床研究 局部晚期不能手术 泰素+卡铂诱导化疗2个周期然后泰素每周应用1-2次 同时进行经典的每周5天的放疗 结果：放化疗的主要毒性是粘膜炎（2-3度100%）病理CR72%（法国），CR率（T4、T2-3）分别为60%和96%（美 国）18个月生存率45%（法国）无病生存率（T4、T2-3）分别为47%和88%（美国）以上结果均显示局部晚期头颈部癌同时化放疗 可改善局部控制率和总生存率。,同步化放疗（七）结论:同时化放疗治疗局部晚期不能手术的头颈部癌的近期有效率可达75%-100%,2年生存率35%-45%.多数方案具有较好耐受
22、性,虽然最佳的化疗方案和剂量还不清楚,尚无标准的化放疗方案,但是以泰素为主的方案和一些新药方案都显示很高的疗效.同时放疗中多药联合化疗较单药化疗有明显益处.同时化放疗可改善局部控制率和总生存率,有明显的生存益处,交替化放疗(一)已有一些临床试验对于交替化放疗与单用放 的效果进行了对比研究。Merlano对157例和期头颈部肿瘤 采用放疗与化疗（5Fu+DDP）交替治疗，显示交替治疗较单一放疗能增加局部控制率和 延长1倍的生存期。,交替化放疗(二)一组报告:采用连续静脉输注5Fu200mg/m2/天+DDP20mg/m2/天 和放疗交替与单独放疗对比研究，结果：交替组3年生存率41%，单放组23
23、%（P0.05）CR率交替组34%，单放组17%（P0.05）局部失败率亦显示单放组明显高。,2000 Lancet 355 March 18 949-955总结 1965-1993 年 63 randomised trial meta-analysis 10741 病人 Trial category A bsolute benefit At 2yr At 5 yr p值 Adjuvant 1%1%0.35 Neoadjuvant 2%2%0.38 Concomitant 7%8%0.0001 Total 4%4%0.0001,结论:同时放疗中多药联合化疗较单药化疗有明显益处 另外 尚无标准的
24、同时化放疗方案被确定 辅助化疗和新辅助化疗不推荐作为临床研究外的常规治疗,动脉灌注化疗(一)动脉灌注常用的药物有MTX、5Fu、MMC、ADM和DDP，可 单一用药，亦可联合用药，联合用药常有更重的毒性。Carter等回顾了连续动脉灌注MTX的文献，在全部340例中，RR53%，与全身用药疗效相似，并不优于全身化疗。,动脉灌注化疗(二)Imai报道:治疗26例，采用DDP50mg/m2+CBDCA300mg/m2动脉灌注第1-5天/每4周，显示总有效率96%（CR50%+PR46%）无严重不良反应。,动脉灌注化疗(三)Weisman报告 采用高剂量DDP150mg/m2/4周动脉灌注与同时放疗
25、 治疗22例N2和N3颈淋巴结转移的头颈部肿瘤 显示 原发部位CR21/22（95.4%）颈淋巴结CR17/22(77.3%),PR4/22(18.1%)3年总生存率76.2%9.3%5年总生存率49.4%14%,鼻咽癌(一)90%为低分化鳞癌和未分化癌 主要治疗手段是放射治疗，外科治疗对初治的鼻咽癌患者是不适宜的 单纯放射治疗的5年生存率为50-60%，5年累积复发率20-30%，5年累积 远处转移率20-25%。复发/转移的鼻咽癌联合化疗有较高的缓解率，DDP+5FU RR为 50-91%。运用多种综合治疗方法，已显示部分转移的鼻咽癌能长期生存，1.62-9%.,鼻咽癌(二)转移鼻咽癌的综
26、合治疗可采用以下原则:转移鼻咽癌-联合化疗-缓解-少部分骨转移-转移灶根治放疗 少部分肺转移、纵隔、肺门-手术或放疗 多部位、多器官-化疗-带瘤生存,鼻咽癌(三)分层综合治疗方案 T1-T2 T3-T4 外照射（68GY）常规外照射或加速超分割N0-N1+外照射（56GY）+后装 诱导或同期化疗 常规外照射 常规外照射或加速超分割+N2-N3 诱导或同期化疗 诱导或同期化疗+辅助化疗4-6个疗程 辅助化疗4-6个疗程,其它头颈部恶性肿瘤的化疗1.黑色素瘤2.头颈部肉瘤 以横纹肌为主 尤其是儿童横纹肌肉瘤疗效较好 方案:CTX+VCR+ACD CTX+VCR+DTIC+ADM 3.骨肉瘤 由于广
27、泛切除困难，局部复发可能性大，主 张术前诱导和术后辅助化疗,甲状腺癌：乳头状腺癌 70%，滤泡状腺癌 15-20%，髓样癌 5%，未分化癌 5%高度恶性先全身治疗后放疗甲状腺癌手术治疗原则：局限于一侧腺叶行一侧腺叶加峡部切除：峡部肿瘤可行包括两侧部分正常腺体的峡部切除术。甲状腺素 80-120mg/日，长期服用 I131同位素用于治疗远处转移的乳头状腺癌和滤泡状腺癌。髓样癌和未分化癌 无摄碘功能。预后：乳头状癌 10年生存率85-90%。滤泡状癌，髓样癌60-70%，未分化癌大多数在1年内死亡，5年生存率20%,小结与展望（一）十多年来，由于铂类抗癌药物的出现，新一代抗肿瘤药包括紫杉类及去甲长
28、春花碱的不断涌现，已逐步改变了化疗在晚期头颈部恶性肿瘤病人中的作用，化疗已以不同的治疗方式和时机加入手术和（或）放疗等综合治疗中，构成了诱导化疗、同步化疗、放化疗交替治疗、辅助化疗等多种综合治疗方式，,小结与展望（二）大量的临研究证实诱导化疗、同步化疗、放化疗交替治疗可能能有效的保护喉，保留说及吞咽功能，已有一些随机研究证实同步化疗可改善局部晚期病人的生存。辅助化疗的作用尚未证实能改善生存，需进一步探索研究。DDP和5FU的联合化疗方案是目前应用最广泛的方案，但其不管是应于诱导化疗、辅助化疗还是姑息治疗仍未充分证实改善生存。,小结与展望（三）含泰素或泰素帝的联合化疗方案在多组临床研究中显示近期疗效较PF等有所提高，但是否改善长期生存有待进一步的研究。,
