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1、抑郁障碍治疗目标及药物治疗原则,王学义,内容,临床治愈是抗抑郁治疗的目标抑郁症药物治疗策略常用抗抑郁药,内容,临床治愈是抗抑郁治疗的目标抑郁症药物治疗策略常用抗抑郁药,国际精神医学界将临床治愈作为治疗目标,AHCPR(1993)最初治疗目标是减少并完全消除所有抑郁症状和体征APA临床指导(2000)建议强调临床治愈作为急性期治疗目标，并将持续临床治愈作为维持治疗的目标英国精神药理协会（BAP）(2000)临床治愈被视为关键的治疗目标3加拿大精神科协会和加拿大心境和焦虑障碍治疗网络(2001)治疗目标包括症状的完全缓解以及恢复到病前的社会功能4,Depression Guideline Pane
2、l.Depression in Primary Care:Volume 2.Treatment of Major Depression.Clinical Practice Guideline,Number 5.AHCPR publication 93-0551.April 1993.American Psychiatric Association.Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depression.2nd ed.2000.Anderson IM,et al.J Psychopharmacol.2000;1
3、4:3-20.Reesal RT,Lam RW.Can J Psychiatry.2001;46(suppl 1):21S-28S.,中国抑郁症防治指南,提高临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义上的治愈预防复发,有效只是基础，临床治愈才是目标,Ferrier IN.Treatment of major depression:Is improvement enough J Clin Psychiatry 60(Suppl 6):10-14,1999,临床治愈可降低复发风险,在获得临床治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估)伴残留症状者，其复发速度是无症
4、状缓解者的3倍伴残留症状者，其复发比例是无症状缓解者的3倍,Judd LL,et al.J Affect Disord 1998;50:97-108.,仅仅临床有效，预示转归不良,在获得临床治愈的抑郁症患者中(采用研究用诊断标准评估),Paykel ES,et al.Psychol Med 1995;25:1171-1180.,残留症状导致的后果,更容易复发（15个月复发率76%）更多的精神科和内科并发症更容易慢性化（病程迁延达两年以上成慢性化）更难治疗（再次发作病情加重，更难获得临床治愈）更重的家庭和社会负担（55%工作能力受损或失去工作）死亡率高：内科并发症，自杀,Paykel ES,Ra
5、mana R,Cooper Z,et al.Psychol Med 1995;25:1171-1180Minta J,Mintz Li,Arruda MJ,et al,Arch Gen Psychiatry 1992;49:761-768,达到临床治愈的策略,重新评估/诊断病人的抑郁症确诊抑郁症后积极治疗确保药物足量确保治疗足疗程确保病人坚持治疗教育病人将临床治愈作为治疗目标增加治疗手段（如心理治疗）,Hirschfeld RM,et al.JAMA.1997;277:333-340.Depression and Anxiety 0:1-9,2005,首次用药效果不好换用作用机理全面的药物，可
6、获得更高的临床治愈率,内容,临床治愈是抗抑郁治疗的目标抑郁症药物治疗策略常用抗抑郁药,药物治疗,药物治疗能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状有效率约60%80%，临床治愈率8周35%-45%，24周51%-59%原则诊断确切全面考虑患者症状特点，个体化合理用药对于具有量效关系的药物：剂量逐步递增，采用最小有效剂量，使不良反应减至最小，提高服药依从性小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（46周）,药物治疗：换药原则,原则如无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。越来越多的证据显示：第一次药物无效换用不同机理的药物可获得更高的治
7、愈率，减少残留症状应注意氟西汀需停药 5 周才能换用MAOIs，其它SSRIs需2周。SSRIs 直接换用 SNRI尽可能单一用药，足量、足疗程治疗。一般不主张联用两种以上抗抑郁药治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药,导致某种抗抑郁剂治疗失败的常见原因 药物剂量不足、疗程过短，患者依从性不佳等对于依从性好的患者，如果药物剂量达到通常有效剂量之上甚至最大耐受剂量，并维持在此剂量水平至少四周仍无效果，即可确定药物无效并考虑更换抗抑郁剂,刘铁榜，2005,推荐药物：不同化学结构、不同作用机制,药物治疗：换药原则,TCA TCA 10%
8、-30%有效TCA SSRI40%-60%有效SSRI TCA60%-65%有效SSRI SNRI 59%治愈率SSRI MAOI缺乏足够研究,1.刘铁榜，20052.Depression and Anxiety 0:1-9,2005,药物治疗：换药原则,抗抑郁药物治疗策略,急性期,维持期,全程治疗,巩固期,几个基本概念,Frank E,et al.Arch Gen Psychiatry.1991;48:851-855.Rush AJ,Trivedi MH.Psychiatric Ann.1995;25:704-709.,区分复燃和复发，有时是困难的，也是人为的，但此概念颇重要，对临床有指导意
9、义,抑郁症治疗的残留综合征(未达到临床治愈）,常被忽略HAM-D17 7症状:情绪仍然低落，焦虑睡眠障碍疲劳工作能力下降复燃/复发率:76%(13/17),Paykel ES,et al.Psychopathology 1998;31:5-14.,治疗目的,有效不是治疗目标:临床痊愈才治疗的目标如果存在残留症状，需要进行更有力的强化治疗临床治愈（临床完全缓解）可在治疗早期获得，为痊愈提供有利条件,临床治愈：抑郁症的治疗目标,Kupfer DJ.J Clin Psychiatry.1991;52(Suppl 5):28-34.,急性期抗抑郁药物的治疗,目的：控制症状，达到临床痊愈建议足量足疗程药
10、物治疗一般24周开始起效患者用某种药物治疗68周无效，改用其他作用机制不同的药物可能有效，获得临床治愈的机会更高,巩固期的药物治疗,目的：预防复燃从症状完全缓解起，持续4-6个月在此期间患者病情不稳，复燃风险较大,维持期的药物治疗,目的：预防复发建议首次发作:4-6 个月2次发作:3-5 年2次以上的发作:长期治疗维持治疗期后，病情稳定，可缓慢减药直至终止治疗，但应密切监测复燃的早期征象一旦发现有复燃的早期征象，迅速恢复原治疗,内 容,临床治愈是抗抑郁治疗的目标抑郁症药物治疗策略常用抗抑郁药,抗抑郁药分类（机制）,MAOI 不可逆：苯乙肼、超苯环丙胺 选择性可逆性：吗氯贝胺TCA 叔胺类：丙咪
11、嗪、阿米替林、多塞平 仲胺类：去甲丙咪嗪、去甲替林 SSRIs(5-HT再摄取抑制)：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰 SNRI(5-HT和NE再摄取抑制)：文拉法辛、度洛西汀NaSSA(NE能和特异性5-HT能抗抑郁剂)：米氮平SARI(5-HT拮抗回收抑制剂)：曲唑酮、奈法唑酮NRI(NE再摄取抑制剂)：瑞波西汀NDRI(NE和DA再摄取抑制剂)：安非他酮SSRA（5-HT再摄取激活剂）：噻奈普汀(Tianeptine)其他：阿莫沙平、路优泰,选择使用抗抑郁药时的考虑因素,临床治愈率高安全性高良好的耐受性用药简便剂量调整方便 费用低(直接费用和间接费用),中国抑郁
12、症防治指南：常用抗抑郁药物,5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）5-羟色胺、去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂（SNRI）三环类抗抑郁药（TCAs）,SSRIs,20世纪70年代开发的5-HT再摄取抑制作用抗抑郁药，90年代陆续进入我国市场和TCAs比较：疗效稍弱，但副作用减少主要副作用为胃肠反应、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍，价格也较昂贵适应证为各种不同类型和不同严重程度的抑郁障碍、非典型抑郁症主要禁忌证为对药物过敏者，严重肝、肾病及孕妇慎用。禁与MAOIs联用,SSRIs,氟西汀 Fluoxetine 帕罗西汀 Paroxetine舍曲林 Sertraline氟伏沙明 Flovoxamine西酞
13、普兰 Citalopram 艾司西酞普兰 Escitalopram,SSRIs的药用特点,主要药理作用是选择性抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT含量升高而达到治疗目的特点是抗胆碱能不良反应小，对心血管等脏器影响小，镇静作用较轻，耐受性好，服用方便白天服药，常在早餐后服药；如出现倦睡、乏力可改在晚上服。年老体弱者宜从半量或1/4量开始，酌情缓慢加量,SSRI的作用机制,抑制5-HT再摄取，突触间隙5-HT浓度很快增高，但并不马上显示抗抑郁效应,SSRI类抗抑郁药治疗的效果,SSRIs治疗的患者仅有33%获得临床治愈,有效率,临床治愈率,33%,62.5%,0,20,40,60,80,100,
14、安慰剂对照研究显示：30-45%的患者对目前的治疗没有或部分有效.,.仅有1/3患者达到临床治愈(HAMD-177),Fawcett J,Barkin RL.J Clin Psychiatry.1997;58(suppl 6):32-39 O Reardon JP,Amsterdam JD.Psychiatry Ann.1998;28(11):633-640.,SNRI,新一代的抗抑郁药，5-HT、NE双重再摄取抑制特点：疗效和TCAs相当，但副作用少通俗的讲，保留了TCAs的疗效优势，减少了TCAs副作用的缺点，是药物学发展史，螺旋式上升的一个例证主要副作用：和SSRI相似，缓释剂型的副作用
15、无剂量相关性，常见胃肠道副作用呈一过性，一周左右消失。偶见轻度血压升高,SNRIs（5-HT和NE双重再摄取抑制）,主要有文拉法辛（venlafaxine），起效较快，在服用后1-2周内见效。有明显的抗抑郁及抗焦虑作用适应证主要为各种类型抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症禁忌证严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征,文拉法辛的受体模式图,作用机制 抑制5-HT再摄取 抑制NE再摄取 温和抑制DA再摄取,全面的作用机理是文拉法辛能够获得更高临床治愈率的基石独特的量效关系，是文拉法辛适合各种抑郁症的原因,文拉法辛的治疗效果,*n=in
16、tent-to-treatP0.001 SSRIs vs placeboP0.001 Venlafaxine/Venlafaxine XR vs SSRIsP0.001 Venlafaxine/Venlafaxine XR vs placebo,8 项随机、双盲研究，患者的诊断符合DSM-IV抑郁症的诊断标准.药物剂量：文拉法辛，75-375mg/天氟西汀20 to 80 mg/天 帕罗西汀20 to 40 mg/天 氟伏沙明100 to 200 mg/天临床治愈：HAM-D17 score 7.,文拉法辛的治疗效果（临床治愈率）,Nemeroff CB,et al.Eur Neuropsyc
17、hopharmacol.2003;13(suppl 4):S254.Abstract P.1.189.Data on file,Wyeth Pharmaceuticals Inc.,临床治愈(HAM-D17 7),%,*,*,*,*,*,Ven/Ven XR(n=3,337),Fluoxetine,sertraline,paroxetine,fluvoxamine,citalopram(n=3,280),Placebo(n=932),*P0.05文拉法辛或文拉法辛 XR vs.安慰剂.P0.05文拉法辛或文拉法辛 XR vs.对照者.P0.05对照者vs.安慰剂.,ITT/LOCF analy
18、sis;1 trial excluded because the HAM-D scale was not usedLast-observation-carried-forward analysis,COMPARE：31项随机双盲抑郁症研究文拉法辛临床治愈率41%，5种SSRIs临床治愈率35,安慰剂临床治愈率24%。,TCAs,为老一代抗抑郁药，临床应用40余年，疗效确凿，但不良反应较多，尤其是过度镇静，抗胆碱能和心血管反应。病人耐受性差，过量较危险。优点是价格低廉，供应充足，对贫困地区、非医保人群的治疗，具有意义,TCAs阿米替林 amitriptyline咪帕明 imipramine氯咪帕
19、明 clomipramine多塞平 doxepine,多种非药理受体作用位点的存在，是产生副作用的原因,TCAs,主要药理作用为突触前摄取抑制，使突触间隙NE和5-HT含量升高从而达到治疗目的治疗抑郁有效率达70推荐剂量：一般为50250mg/d，剂量缓慢递增，分次服减药宜慢，突然停药可能出现胆碱能活动过度，引起失眠，焦虑，易激惹，胃肠道症状，抽动等症状,TCAs适应证和禁忌证,适应证各种类型及不同严重程度的抑郁障碍焦虑障碍，惊恐障碍强迫障碍（氯咪帕明）禁忌证严重心、肝、肾病癫痫急性窄角型青光眼12岁以下儿童，孕妇，前列腺肥大慎用TCAs过敏者禁与MAOIs联用,TCAs不良反应,中枢神经系统
20、：过度镇静、失眠、惊厥、记忆力减退，转为躁狂发作心血管：体位性低血压，心动过速，传导阻滞，有可能出现“心源性猝死”抗胆碱能：口干，视物模糊，便秘，排尿困难体重增加性功能障碍,TCAs过量中毒,致死率高：治疗指数窄，急性中毒较为常见，过量中毒主要表现为神经、心血管和外周抗胆碱能症状（阿托品中毒症状），出现抗胆碱能谵妄状态及致命心脏毒性作用一次吞服2.5g即可致死，尤其老人和儿童临床表现：昏迷、痉挛发作、心律失常，还可有兴奋、谵妄、躁动、高热、肠麻痹、瞳孔扩大、肌阵挛和强直，反射亢进、低血压、呼吸抑制、心跳骤停而死亡,抑郁症药物治疗流程,抑郁症（CCMD-3）,组内换药或组间换药,增效剂（Li,T3）,二线用药,联合用药,ECT,继续治疗,组内或组间换药,继续治疗达临床治愈,加量,继续治疗4-6个月,维持治疗时间不定,单一药物治疗（一线药）TCA，SSRI或SNRI,减量或换药,严重或自杀强烈者可首选,临床治愈,有维持治疗特征,有效,有效,有效,有效,有效,有效,无效,无效,无效,无效,无效,重新审查诊断，躯体病，物质依赖心理应激和服药依从性,TCA：约 20-30%有效SSRI：约 30-50%有效SNRI:约80%有效,无或部分反应,不良反应,谢 谢！,
