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1、抗凝药物的认识,静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE），是继急性冠脉综合征和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。,背景知识,背景知识,国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。美国胸科医师协会（ACCP）2004 年发布了第7 版抗栓与溶栓治疗循证指南；中国也先后发布了“肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南”与“中国骨科大手术深静脉血栓形
2、成预防专家建议”。,高凝状态,恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症,血管壁损伤,创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管,循环淤滞,房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞,维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用,VTE发生的危险因素,IIa Ca2+VIII VIIIa III Plt-PF3 Ca2+IIa Xa V Va Ca2+,正常凝血过程（瀑布学说）,PF3（磷脂
3、）凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,内源性途径,胶原等带负电荷表面,HMWK K,XII XIIa,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（III）,XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa VII,XIIIXIIIa,参加因子：,X Xa,VIII、IX、XI、XII V、X、II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,HMWK,PK K,各种凝血因子的生理作用及病理表现,小结一,1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称。2、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。3、主要凝血因子包括参与内源
4、途径的凝血因子、，外源途径的、（组织因子 TF）、因子，共同途径的、因子，以及参与所有途经的因子即Ca2+。4、辅助凝血因子包括Fitzgerald因子、Fletcher因子（激肽释放酶原)，以及von-Willebrand 因子（血管性假血友病因子）。,小结二,1、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。2、启动因素激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效应反应链。3、内源性凝血途径由血管受损内膜下胶原纤维或玻璃其他带负电荷的异物表面激活因子启动；外源性凝血途径由损伤组织释放的因子启动；共同凝血途径从a因子起始。,新的凝血机制观点,1、内源性途径与外
5、源性途径之间存在着功能的交叉，外源性的因子a和形成的复合物可直接激活因子，从而代替了和a因子的功能。2、细胞的血液凝固模型研究表明：因子a/a激活因子的能力是TF/a的50 倍，因此，在TF介导的a因子形成过程中，因子可能处于中枢地位。3、因子的裂解产物和a因子也能激活外源性的因子。4、凝血酶除促进纤维蛋白形成外，还通过激活血小板蛋白酶激活受体信号转导通路，激活血小板，促使血小板颗粒释放因子，还提供血小板因子3反应表面，中和肝素，a 还可激活、放大因子，激活a因子，催化因子加速自身 a因子形成等，因此，在新的凝血机制观点中，PLT 与a因子的作用地位得到加强。5、a 因子不参与生理、病理性血栓
6、形成，但参与接触性（异物）血栓形成。,抗凝药物的发展简史,Alban.Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,DTIs,direct thrombin inhibitors,肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 19
7、86;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系大学生McLean J发现的，1937年由加拿大Best C H 与Murray G首次应用于临床。,肝素,1、肝素平均相对分子质量15000，对a因子与IIa因子的作用强度比为11。2、普通肝素可与抗凝血酶（AT-）分子中的赖氨酸残基结合而改变其构型，变构后的 AT-可与凝血因子、a、结合成复合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素对凝血的3个阶段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用。普通肝素激活 PLT 作用较强，能被
8、血小板因子4（PF4）中和，需根据体重调整剂量。4、普通肝素的主要不良反应是出血，肝素诱导的血小板减少症，还有骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多。,13,普通肝素并非临床的最佳选择,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,华法林,1、华法林为维生素拮
9、抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子、在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。,华法林并非临床的最佳选择,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+X
10、a,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,低分子质量肝素,1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。2、与AT-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制a因子
11、，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗a因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为 3 5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH:普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin:亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin:达肝素,6000,100：40,Nadroparin:那屈肝素,4500,100：28,
12、Enoxaparin:依诺肝素,4200,100：20,Fondparinux:磺达肝癸钠,1725,100：0,Gerotziafas GT,et al.J Thromb Haemost 2007;5:95562,20,低分子肝素并非临床的最佳选择,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1),低分子量肝素抗凝机制,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EF
13、FREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,小结一,1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。,临床急需新型、口服抗凝药物,小结二,1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点
14、，但由于级联反应的“交叉对话”因素，以及反应“交叉点”a因子、a因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点。2、全球较大规模公司19792010年以a、a因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的a因子抑制剂专利分别达170、60、40、30 个，辉瑞制药、默克公司的a因子抑制剂专利分别达 110、90个。,理想抗凝药物的特点,口服用药方案简便，费用低，疗效可预测治疗窗宽固定剂量抗凝作用能快速逆转（可逆性）抗凝作用能快速逆转（可逆性）与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝
15、血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,Xa因子,1、凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，它可将II因子转变为IIa因子，因此a因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向。2、a因子抑制剂按是否依赖于AT-因子可分为间接与直接抑制剂。直接a因子抑制剂直接作用于a因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的a因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的a因子。3、激活凝血所需的a因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直接a因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，而后
16、者可降低对凝血功能监测的需求，这正是该类药物优于华法林的一个原因。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠,1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动
17、静脉血栓症的治疗与预防的药物。2、属人工合成的特异性活化a因子抑制物，为a因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-因子结合，使AT-中和已激活的a因子的作用增强约300 倍，从而起到抑制a因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-得到充分利用有关。4、不激活PLT，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。,艾卓肝素（Idraparinux）,1、为磺达肝素衍生物，第二代
18、戊多糖，比磺达肝癸钠负电荷更多。因此与抗凝血酶亲和力更强。2、半衰期约80 h，皮下注射，可每周 1 次。艾卓肝素抗凝活性可以预测，因此不需常规检测。3、有研究显示，2 904例DVT或PE病人给予艾卓肝素2.5 mg，每周1 次，连续3 个月或 6 个月，其对 DVT的效果与华法林相当。4、艾卓肝素生物素化衍生物 SSR12517E，也在进行对PE治疗作用的期临床研究。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s
19、,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,利伐沙班直接Xa抑制剂,利伐沙班Rivaroxaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班（Rivaroxaban）,拜耳与强生制药研发公司研发，用于预防静脉血栓的形成，目前在加拿大、芬兰、德国、意大利、拉丁美洲、西班牙、中国上市，用于血栓栓塞预防与治疗；作为急性冠脉综合征、肺栓塞治疗在多个国家进行期临床研究。,利伐沙班已于2008 年9、10月分别在
20、加拿大、欧盟获得上市，用于择期髋、膝关节置换术成人患者VTE 的预防。在我国，利伐沙班也已于2009年3月31日获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准用于择期髋、膝关节置换术成人患者 VTE的预防。,利伐沙班,1、相对分子质量为436，作为一种口服的特异性的a因子抑制剂，能高度选择性和竞争性地与a因子的活性位点结合，竞争性地抑制游离和结合的a因子以及凝血酶原活性。2、利伐沙班可以剂量依赖方式延长凝血酶原时间和凝血活酶时间。3、对血小板聚集无直接影响；但可剂量依赖性地抑制TF诱导的血小板聚集。4、不需要AT-参与，可直接拮抗游离和结合的a因子。口服制剂，使用较为方便，更不需像肝素那样定
21、期去监测凝血活酶时间或像低相对分子质量肝素去监测a因子。,阿哌沙班,2007年4月Bristol-Myers Squibb(施贵宝)与Pfizer 两家公司达成协议，Pfizer 出资60%达2.5 亿美元与Bristol-Myers Squibb 共同研发阿哌沙班。1、作为脑卒中治疗药，在亚洲、澳大利亚、加拿大、欧洲、南美、美国进行期临床研究。2、作为血栓形成治疗药，除上述国家与地区外，还在墨西哥、南非进行期临床研究。3、作为急性冠脉综合征的治疗药，目前在日本进行期临床研究。另外还进行 DVT与PE的临床研究。,阿哌沙班,1、动物实验表明：阿哌沙班与肝素或依诺肝素联用，可明显抑制血栓形成，增
22、强其抗血栓效果，出血增加较少。2、健康受试者研究表明，阿哌沙班 50 mg（po，每日1 次）可使凝血活酶时间增加 1.2 倍，凝血酶原时间增加2.6倍，25 mg（po，每日1次，共 7d）可使凝血活酶时间增加1.2 倍，凝血酶原时间增加3.2倍。,贝曲沙班,1、由默克与 Portola（勃林格殷格翰公司）公司研发，作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国加拿大进行期临床研究。2、与其他口服a因子抑制剂比较，贝曲沙班有许多优点半衰期为 19 h，可每天给药1 次，生物利用度47%，血浆浓度稳定，峰谷-底比值低，效应平稳，药动学特征与药效效应可以预测，不需要检测与调整剂量。3、唯一肾排泄最少的药物，主
23、要以原型由胆汁排泄，可用于严重肾功能损害的病人。,其他Xa因子抑制剂.,1、LY517717 由礼来公司研发，主要用于预防髋关节、膝关节置换术后静脉血栓形成。2、YM150 由Astellas研发，用于预防房颤病人心房内的静脉血栓形成与DVT。3、依度沙班 由Da chi Sankyo 公司研发，动物实验表明：依度沙班有增强噻氯匹定、组织型纤溶酶原激活剂的效果，提示与其他药物合用可能对临床有益。,a 因子及抑制剂,1、a因子是丝氨酸蛋白酶，是凝血级联反应中的关键酶，可以将可溶性的纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白。2、还可激活凝血因子、和，是抗凝血药开发的重要靶点。3、a因子具有多效作用。目前开发
24、的主要为a因子直接抑制剂。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,a 因子及抑制剂,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,2004年希美加群进入临床,90年代水蛭素进入临床,水蛭素类,1、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。2、在消化道不吸收，可通过静脉或皮下给药，与凝血酶不可逆地紧密结合。3、目前
25、被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，也可用于急性冠状动脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。4、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。,比伐卢定,1、由Medicines公司研发，2000年12月15日FDA 批准在美国上市，用于经皮冠状动脉成形术患者。2、比伐卢定为注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物，相对分子质量2180。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，静脉用药 1520 min后出现浓度高峰，半衰期为25min。可被内生肽与肝脏降解，故肝功能低下者应用较安全。,水蛭素改构重组体,又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰期短。对水蛭素的改构重
26、组主要侧重3个方面：1）延长半衰期。2）具有抗凝、溶栓双功能。3）增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局部。可发挥更高溶栓效率和降低出血不良反应。,阿加曲班（Argatroban）,1、合成的左型精氨酸（L-arginine）衍生物，是可逆的凝血酶直接抑制剂，2、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应。3、通过静脉注射，血浆半衰期为 3045 min，需根据凝血活酶时间测定值（维持在正常值的 1.52.5倍）进行用药剂量调整。4、阿加曲班通过肝脏清除，严重肝功能受损患者禁用此药。阿加曲班适用于严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少症患者。,希美拉加
27、群,1、第一个进入临床应用的口服直接凝血酶抑制剂，该药由于无需凝血功能监测以及剂量调整，因此比现存的口服抗凝药物（如维生素K拮抗剂）具有明显的优势。2、在预防和治疗VTE的临床试验中，希美拉加群的疗效优于或等同于华法林。3、但在安全性评估时有6的患者存在肝毒性，因此该药于2006 年被停止使用。,美拉加群（Melagatran）,1、一种类似纤维蛋白肽A的二肽，能与凝血酶活化位点结合而发挥抗凝作用。2、其口服生物利用率低，必须经皮下注射。希美拉加群能在体内快速转化为美拉加群。3、约 80%的美拉加群经由肾脏消除。4、很少存在与其他食物或药物的交叉反应，所以勿需进行抗凝监测。,达比加群酯（Dab
28、igatran etexilate）,1、系达比加群（Dabigatran)的前体药物一种口服直接凝血酶抑制剂。2、达比加群血浆半衰期为1417 h，主要经由肾脏消除。它是第二个口服直接凝血酶抑制剂，3、于2008 年3 月在欧盟批准上市，用于择期全髋关节或膝关节置换术的成年患者VTE 的一级预防。,因子受体阻断剂,1、a因子可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、内皮细胞、平滑肌细胞等。2、凝血酶通过蛋白酶活化受体-1（PAR-1）介导的血小板激活在血栓形成中的地位较为重要，a因子受体抑制剂通过PA R-1 受体抑制 PLT 活化，是其抗凝作用的主要机制。3、凝血酶受体拮抗剂
29、 SCH 602539、SCH 530348目前处于临床前阶段。,Xa因子抑制剂VS IIa因子抑制剂,目前最有优势的靶点为因子与因子，这两个靶点比较哪一个更占据优势，一直是研究者关心的问题。因子是共同通路第一个蛋白酶，动物实验研究表明，因子抑制剂较因子抑制剂出血不良反应小，同时因子在凝血级联反应外的作用比因子小得多，但是因子抑制仅防止因子新的生成，对于已经形成的因子无作用；凝血酶直接抑制剂也有优点，作用比较迅速，对已生成的因子也有效，尤其对于高风险血栓形成患者（如房颤患者），一般认为其体内因子水平较高，应用凝血酶直接抑制剂可以使该类病人及时得以治疗。,权衡获益与风险,1）抗因子与因子强度比值，该比值是关系出血不良反应的重要因素，抗因子越强，抗因子越弱，出血不良反应越小。2）生理性活性不受影响，生理性活性正常，则正常生理止血功能不受影响，出血不良反应就弱。3）对血小板功能影响小，不激活血小板，不引起血小板减少，出血反应发生率低。,谢谢,
