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1、第十八章 抗精神失常药,Antipsychotic drugs,抗精神失常药,(主要内容）,概 述,精神失常:多种原因引起 精神活动障碍临床表现:思维、情感、知觉、智能、意志 和行为诸方面的障碍。,精神病（精神分裂症）：精神活动和行为与客观现实 相脱离为主要特征,第一节 抗精神病药,抗精神病药（神经松弛药 neuroleptics）（抗精神分裂症药 antischizophrenic drugs）,本章药物大多对型治疗效果好，对型则效果较差,抗精神病药分类,一、吩噻嗪类（phenothiazines）氯丙嗪（chlorpromazine CPZ）二、硫杂蒽类（thioxanthenes）三、丁
2、酰苯类（butyrophenones）四、其他药物,典型代表药，应用最广。始于1952年，脱离了传统的电休克治疗的痛苦。带动了抗精神病药物的研究和发展，取得成就。,氯丙嗪 CPZ（冬眠灵 wintermin）,吩噻嗪类,（一）对中枢神经系统的作用 1、抗精神病作用 2、镇吐作用 3、对体温调节的影响（二）对植物神经系统的作用（三）对内分泌系统的影响,药理作用及机制,（一）对中枢神经系统的作用 1、抗精神病作用 动物试验减少自发活动，易诱导入睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应。精神病人能迅速控制病人兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍、理智恢复、情绪安定，生活自理
3、。,药理作用及机制,如:DA神经元功能亢进 脑内5-HT能系统功能的缺损，GABA神经元的退变，NA功能不足等。脑内DA系统功能亢进学说得到认可。,精神分裂症病因提出很多假说,黑质纹状体通路 该通路所含DA占全脑含量70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢。DA帕金森病（帕金森综合症）DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）,脑内DA神经系统及其功能,结节漏斗通路 与内分泌功能有关,脑内存在5种DA 亚型受体（D1、D2、D3、D4、D5）D1样受体（D1like receptors）D1、D5亚型 D2样受体（D2like receptors）D2、D3、D4亚型,脑内DA受体及其亚型,精神分裂
4、症患者脑内D4 亚型受体上调高达600%,结节-漏斗通路主要存在D2样受体中的D2 亚型。,【氯丙嗪抗精神病作用机制】,特点：较强镇吐作用，对多种原因所致呕吐有效；不能对抗前庭刺激引起的呕吐（如晕动症）；对顽固性呃逆有效，机理未明。,2、镇吐作用,降温特点:其降温作用随外界环境温度的变化而变化；低温环境下可使体温降至正常以下；炎热环境下,体温升高。不但能降低发热者温,也能降低正常体温。（注意与解热镇痛药比较）,3、对体温调节的作用,机制：直接抑制下丘脑体温调节中枢，使体温 调节失灵，机体体温随环境温度变化而升降。,阻断受体阻断 M受体,无治疗意义 主要表现副反应,M-R阻断：引起口干、便秘、视
5、力模糊等副作用。,阻断丘脑下部结节-漏斗通路中的D2受体,促卵泡素、黄体生成素,精神分裂症 呕吐和顽固性呃逆 低温麻醉与人工冬眠,【临床应用】,主要用于型精神分裂症的治疗，（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）尤其对急性患者效果显著，但不能根治，对慢性精分症疗效差，对型精分症（情感淡漠、主动性缺乏）无效，甚至加重病情；对各种器质性精神病（如脑动脉硬化、感染中毒性 精神病等）和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想 症状也有效,但剂量要小,症状控制后须立即停药。,【临床应用】,1、精神分裂症,氯丙秦对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）疾病（尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐有显著止吐作用；对顽固性呃逆也有显著疗效
6、；但对晕动症（晕车、船）引起的呕吐无效。,【临床应用】,2、呕吐和顽固性呃逆,应用：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热 及甲状腺危象等辅助治疗。,【临床应用】,低温麻醉与人工冬眠,氯丙嗪加物理降温（冰袋、冰浴）可用于低温麻醉。,1.常见不良反应（1）中枢症状：嗜睡、淡漠、无力等；（2）M受体阻断效应:口干.便秘.视力模糊；（3）受体阻断效应:鼻塞、血压下降、体位性低血压 及反射性心悸等；,不能,2.锥体外系反应 急性锥体外系运动障碍表现以下三种形式:帕金森综合症最常见；静坐不能；急性肌张力障碍；,机制:氯丙嗪阻断黑质-纹状体DA受体,胆碱能神经功能相对占优势所致。,治疗：可用中枢性抗胆
7、碱药(安坦或东莨菪碱)，而不能用左旋多巴治疗。,(2)迟发生运动障碍(迟发性多动症),治疗：抗胆碱药反加重症状，可试用氯氮平治疗。,机制:因DA受体长期被阻断，DA受体向上调节，DA受体数目、敏感性，突触前膜DA释放。,3.精神异常：一旦发生立即减量或停药。4.惊厥与癫痫：必要时加用抗癫痫药。5.过敏反应:皮疹,皮炎,微胆管阻塞性黄疸,粒细胞减少.6.心血管和内分泌系统反应7.急性中毒:昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。冠心病患者易发生,抢救时升压宜用去甲肾上腺素。治疗：洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透。,与中枢抑制药合用，减量。癫痫史者禁用。青光眼、昏迷患者、严重肝功
8、能损害者禁用。伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用。,【禁忌证】,奋乃静(perpheenazine)作用缓和，具有镇静作用。心血管、肝脏及造血系统 副作用比氯丙嗪轻。对慢性精神分裂症的疗效高于氯丙嗪。三氟拉嗪(trifluoperazine)氟奋乃静（fluphenazine)二者镇静作用弱，具有明显抗幻觉妄想作用，适用于偏执型和慢性精神分裂症。硫利达嗪（thioridazine,甲硫达嗪）镇静作用明显，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和等优点。,泰尔登（chlorprothixene，氯丙硫蒽 氯普噻吨）作用特点 调整情绪，控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强；抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪；不
9、良反应较轻抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱；锥体外系症状也较少；临床适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精分症患者。,二、硫杂蒽类,氟哌啶醇（haloperidol）作用特点 选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用；能明显控制各种精神运动兴奋作用，同时对慢性症状；有较好疗效。锥体外系反应发生率高，程度严重,心血管系统副作用 轻，对肝功影响小。,三、丁酰苯类,作用特点 作用与氟哌啶醇基本相似。临床主要用于增强镇痛药的作用。氟哌利多+芬太尼配合使用，使病人处于一种特殊 的麻醉状态.,神经阻滞镇痛术（neuroleptanalgesia)为外科麻醉痛觉消失、精神恍惚，对环境淡漠，可以进行小的手术，如烧伤
10、清创、窥镜检查、造影等，特点:集镇痛、安定、镇吐、抗休克作用于一体。也可用于麻醉前给药、镇吐、控制精神病人的攻击行为。,作用特点:属苯二氮卓类，为广谱抗精神病药。机制:被称为5-HT-DA受体拮抗药(SDA）。作用较强，其他药无效者常能奏效。几无锥体外系反应，亦无内分泌方面不良反应。,作用：有镇静催眠作用，能较快控制各种类型精神分裂症的兴奋躁动、幻觉、妄想、焦虑不安、木僵等症状，而对情感淡漠、逻辑思维障碍等作用差。亦用于治疗躁狂症病人，对长期应用经典抗精神病药（如氯丙嗪）而引起的迟发性运动障碍也有明显改善作用。,不良反应：严重的是产生粒细胞减少或缺乏。此机制复杂，有遗传因素，免疫异常，也有直接
11、毒性。多发生在用药开始阶段。及时发现，立即停药，并积极抢救（如使用抗生素，输白细胞或输血，适当使用糖皮质激素），常可渡过危险而恢复。,躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affective disorders)，分型：单相型和双相型【病因】单胺学说 可能与脑内单胺类功能失衡有关。,情绪高涨联想敏捷 活动增多,情绪低落、言语减少、精神运动、迟缓，常自责，甚至自杀,药物治疗学基础，按单胺学说理论 凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能抗躁狂症 凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能抗抑郁症,躁狂症:是情感活动呈病态性高涨，表现兴奋、多话、多动作，直至发生躁狂行为。【发病机制】单胺学说 5-HT NA,碳
12、酸锂（lithium carbonate）,【作用特点】主要以锂离子形式发挥作用,首选药。治疗量时对正常人精神活动几无影响，但对躁狂病人则疗效显著，控制躁狂发作，使患者言谈和行为恢复正常。对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。,1、抑制神经末梢Ca+依赖性NA和DA释放；促进神经细胞对突触间隙中NA的再摄取，增加其转化和灭活，从而使突触间隙中NA浓度降低。2、增加色氨酸摄取，促进5-HT的生成和释放，使突触间隙中5-HT浓度增加，锂能使5-HT受体敏感化。3、抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系统中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂症时此系统作用明显增加）。,躁狂症
13、精神分裂症的兴奋躁动状态：+抗精神病药,安全范围小1.轻度：恶心、呕吐、腹泻、无力、肢体震颤2.中毒 脑病综合征：意识障碍、深反射亢进、共济失调、震颤 解救：立即停药，静滴生理盐水 3.抗甲状腺作用 甲减或甲状腺肿大,【不良反应】1、常见胃肠道刺激症状，乏力，手震颤，口渴多尿，体重增加等。轻者可在用药过程中自行消失，但手震颤与多尿则不会消失。重者需减量或停药。2、锂盐治疗浓度与中毒浓度相近，安全范围小，治疗有效浓度约为0.81.25mmol/L，超过2mmol/L即可出现中毒。早期表现有发音不清，震颤加重，共济失调，进而出现谵妄、意识障碍、惊厥、昏迷，可以致死。老年、肾功不良，脱水和钠摄入不足
14、可促发中毒发生。中毒时无解毒药。只有采取各种措施促进锂排出，必要时做血液透析，应用锂盐必须监测血药浓度。,抑郁症是以情绪低落情感障碍精神病为主要症状，其病因与发作类型尚未统一，分类和命名也不一致。心因性或反应性抑郁症（外界因素所致）内源性抑郁症（无明显外因）其他：更年期抑郁症、药源性抑郁症等,【发作表现】单相型 情感障碍以抑郁症为主 双相型 抑郁和躁狂间隔发作,抑郁症的治疗应采用综合措施，药物治疗是其中重要部分，但不宜单纯依靠药物，例如对心因性抑郁症在诱因消除后常可自动缓解，并非都需用药，心理治疗和环境改善常起重要作用。目前应用抗抑郁症药都是按单胺假说建立的动物模型筛选出来的，故药理作用、不良
15、反应等大同小异。,丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepen，多虑平）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）阿米替林（amitriptyline）,选择性NA摄取抑制药,选择性5-HT再摄取抑制药,米帕明（imipramine,丙米嗪）,【药理作用与机制】,1.中枢神经系统 对正常人，不仅不表现兴奋或提高情绪，反而出现 思睡乏力，注意力不集中，思维能力降低等现象。对抑郁症患者，能明显提高情绪，精神振奋，消除 自责减轻运动抑制，连续用药23周后疗效才显著，故不作应急治疗用药。,作用机制：属非选择性单胺再摄取抑制药。主要阻断NA、5-HT在神经末梢（前膜）的再摄取，从而使
16、突触间隙的递质浓度增高，而发挥抗抑郁作用。,2 植物神经系统阻断M受体,阿托品样作用 3 心血管系统血压下降，心律失常机制：抑制心肌中NA再摄取，NA,米帕明（imipramine,丙米嗪）,【药理作用与机制】,【临床应用】,治疗抑郁症：内源性、反应性及更年期等 各型抑郁症 首选药 治疗遗尿症 焦虑和恐怖症 起效缓慢，不能作为应急药,【不良反应及注意】,1、外周抗胆碱反应 本品可阻断M受体，引起口干、便秘、视力模糊等常见，可在用药过程中逐渐消失，但可致眼压升高、肠麻痹、排尿困难、尿潴留等，必须停药处理，必要时注射新斯的明。前列腺肥大、青光眼患者禁用。2、心血管反应 可见心率加快，体位性低血压，
17、剂量过大对心脏有直接抑制作用，可致心律失常，诱发心衰、心梗等；高血压、心脏病患者禁用。3、精神异常反应 老年 或用药过量可出现躁狂兴奋、恐惧症发作。双相型抑郁症可转为躁狂发作。故本品只适用于单相型抑郁症治疗。,其他抗抑郁症药,马普替林（maprotiline)和米安色林(mianserin）为近年合成的四环类抗抑郁症药，能选择性抑制NA的再摄取，对5-HT再摄取无影响，特点为广谱抗抑郁药，具有奏效快，副作用小，临床适用于各型抑郁症，老年抑郁症患者尤为适用。诺米芬新（nomifensine）能显著抑制NA、DA再摄取，对5-HT再摄取抑制作用弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症，尤其
18、老年患者易接受。氟西汀（fluoxetine)和文拉法辛（Venlafaxine）是选择性5-HT再摄取抑制药，其作用与三环类药物相似，镇静作用、不良反应较少，对强迫症有效，也可用于神经性贪食症。,1多巴胺受体的分布及功能意义，氯丙嗪的药理作用和 多巴胺受体的关系。2比较氯丙嗪与解热镇痛药对体温调节的特点机制及临床 应用的不同3试述躁狂发作和抑郁发作的治疗。4碳酸锂的适应证及临床应用时的注意事项5、简述氯丙嗪CPZ的用途。6、试用受体理论解释氯丙嗪CPZ的不良反应。出现哪些 锥体外系反应？为什么？7、氯丙嗪抗精神病的作用机制是什么？如何证明？8、试述米帕明抗抑郁、碳酸锂抗躁狂的药理作用机制。,思 考 题,氯丙嗪阻断的受体种类,DA受体（D2D1）：抗精神病,M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）,H1-受体：镇静,5-HT受体：潜在的抗精神病,
