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1、抗菌药物概论,化学治疗：病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称化学治疗。化疗药物：用于化学治疗的药物，包括抗病原微生物药、抗寄生虫药、抗恶性肿瘤药。抗菌药物：对病原菌具有抑制或灭杀作用，临床用于细菌性感染疾病的治疗。,第一节 常用术语,抗菌药：对细菌具有抑制或杀灭作用，其包括抗生素和人工合成抗菌药物（喹诺酮类、磺胺类等）。抗生素：指某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。抗菌谱：每种药物抑制或灭杀病原菌的范围称为抗菌谱。窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某些菌属称为窄谱抗菌药。广谱抗菌药：抗菌谱广泛者称为广谱抗菌药。抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原
2、菌的能力。最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌的最低浓度。,机体,抗菌药物,病原微生物,防治作用和不良反应,体内过程,抗病能力,致病作用,抗菌作用,耐药性,（1）合理使用化疗药物，充分发挥药物的抗病原体作用，同时也应充分调动机体 抗病能力以迅速战胜病原体；（2）尽力避免和减少药物对机体的不良反应及病原体耐药性的产生，达到合理的 化疗效果。,抑菌药：指仅有抑制病原菌生长繁殖而无灭杀作用的药物，如 磺胺类药，四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素等。杀菌药：指不仅能抑制而且能灭杀病原菌的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基苷类抗生素等。化疗指数：
3、评价药物的安全性，通常用某药的动物半数致死量（LD50）与该药对动物的半数有效量（ED50）的比值来表示，此比值称化疗指数。安全系数：LD50/ED50；安全界限：LD1/ED99。抗菌后效应：当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，称为抑菌后效应。,第二节 抗菌药物的主要作用机制,抑制细菌细胞壁合成抑制细胞膜的功能抑制或干扰细菌细胞蛋白质的合成抑制DNA、RNA的合成,抑制细菌细胞壁的合成,细胞壁：由肽聚糖构成，亦称黏肽。,N-乙酰葡萄糖胺（NAG）N-乙酰胞壁酸（NAM）,连接过程：（1）在NAM链上连接由L
4、-丙氨酸、D-谷氨酸、L-赖氨酸、D-丙氨酸、D-丙氨酸组成的五肽；（2）在L-赖氨酸上再接一条由5个甘氨酸组成的五肽，形成10个肽链基本结构多肽链；（3）在转肽酶催化下，肽链末端第5个丙氨酸被释放，第4个丙氨酸残基通过羧基与另一条肽 链上末端氨基酸的氨基结合形成交叉联结构成网络结构。,G,M,G,L-丙,D-谷,L-赖-（甘）5,D-丙,D-丙,G,M,G,L-丙,D-谷,L-赖-（甘）5,D-丙,D-丙,+,转肽酶,-内酰胺类抗生素作用点,G,M,G,L-丙,D-谷,L-赖-（甘）5-D-丙-,D-丙,D-丙,G,M,G,L-丙,D-谷,L-赖-（甘）5,D-丙,D-丙,胞壁肽聚糖的生物合
5、成：胞浆内、胞浆膜、胞浆外胞浆内：形成肽聚糖的前提。磷霉素可组织N-乙酰胞壁酸的形成，环氧氨酸与D-丙氨酸结构相似，竞争性地抑制消旋酶和合成酶，从而抑制肽聚糖前提的合成。胞浆膜上：N-乙酰胞壁酸五肽和N-乙酰葡萄糖胺连接形成双糖五肽。再由5个氨基酸组成的五肽连接形成双糖十肽聚合物。杆菌肽抑制双糖十肽的形成和向胞浆膜外的转运而发挥抗菌作用。胞浆膜外：通过转肽反应，完成交叉联结，此过程由转肽酶催化完成。-内酰胺类抗生素构型与D-丙氨酰-D-丙氨酸相似，可抑制转肽酶活性而抑制肽聚糖合成，导致细菌细胞壁合成障碍而死亡。,青霉素结合蛋白（penicillin binding protein,PBPs）P
6、BPs是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，可催化转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落，并与邻近多肽形成网状交叉联结。-内酰胺类抗生素可以与PBPs在活性位点上通过共价键结合，使其失去转肽效应。各种细菌的细胞膜的PBPs数目及相对分子质量不同，因而对-内酰胺类抗生素的敏感性不同。*PBPs结构和数量的改变是细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药的一个重要机制。,抑制细胞膜功能,两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素细胞膜：位于细菌细胞壁的内侧，为一类脂和蛋白质分子构成的半透膜，具有物质交换、渗透屏障及合成黏肽的功能,多粘菌素能与细菌细胞膜上的磷脂集合，制菌霉素和两性霉素等能与真菌胞浆膜上的麦角固醇类物质结合 咪唑类抗真
7、菌药可以抑制真菌的细胞色素P450依赖的14-去甲基酶，使14-甲基固醇堆积，麦角固醇合成受阻,胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭细菌的作用,抑制或干扰细菌细胞蛋白质的合成,氨基苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素 细菌核糖体S70,30S亚基（氨基苷类、四环素类）,50S亚基（氯霉素、克林霉素、大环内酯类）,肽酰基转移酶,移位酶,阻止活化氨基酸和tRNA的复合物与30S上的A位结合,抑制始动复合物的形成，阻止终止因子与A位结合,抑制DNA、RNA的合成,喹诺酮、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂。喹诺酮DNA回旋酶 磺胺类二氢乙酸合成酶 磺胺类增效剂二氢乙酸还原酶 利福平RNA聚合酶,第三节 细菌的耐药性,微生物对抗菌药物的敏感性降低甚至消失称为耐药性或抗药性。耐药基因的传代、转移、传播、扩散，耐药微生物越来越多，耐药程度越来越严重，形成高度和多重耐药性。固有耐药性 获得性耐药性,耐药性的产生机制,产生灭活酶（水解酶、钝化酶）改变靶部位增加代谢拮抗物改变通透性加强主动流出系统其他（举例）：拓扑异构酶的结构改变（肠杆菌、假单胞菌）降低了RNA聚合酶的亲和力（肠球菌、链球菌肠杆 菌、假单胞菌）红霉素酯酶（大肠杆菌）,
