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1、抗 菌 药 的 药 理 学 特 点及 其 合 理 应 用,首都医科大学 金有豫 2005年5月金华,合理应用抗菌药,多面考虑：疗效；毒性；抗药性具体化：感染；选择药物；用法用量现状：不合理性；合理性合理性的基础：药理学特点,药 理 学 PHARMACOLOGY,研究药物与机体（包括体内的病原体）的相互作用药物对机体的作用药效学机体对药物的作用药代动力学药理学特点即药效学和药代动力学特点,药理学特点是合理用药的基础,因病、因人选择药物 主要以药效学为基础因人、因病、因药制订给药方案（给药途径、用药剂量、给药间隔时间或一日给药次数、采用剂型）主要以药代动力学为基础,药效学PHARMACODYNAM
2、ICS（PD）,机体对药物的反应药物的效应（EFFECT）药物的作用（ACTION）作用机制（MECHANISM）药量与效应的关系（量效曲线，DOSE-EFFECT CURVE）,药效学PHARMACODYNAMICS（PD）,从量效曲线可获得参数 最小有效量或浓度（MED，MEC）最大效应（效能）半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）,药效学PHARMACODYNAMICS（PD）,药物代谢动力学（药代动力学）（PHARMCOKINETICS，PK）,研究药物的体内过程药物体内过程的动态变化动态变化的规律,药物代谢动力学（PK）,药物的体内过程（ADME）：吸收（A）分布（D）代谢（M
3、）排泄（E）,药物代谢动力学（PK）,药物体内过程的动态变化 用药后血药浓度（C）随时间（t）的移行而发生变化 时量（C-t）曲线（关系）,药物代谢动力学（PK）时量曲线单次给药,药物代谢动力学（PK）时量曲线多次给药,药物代谢动力学（PK）,血药浓度变化的规律（理论）药物在体内的运动转运和转化 转运（吸收、分布、排泄）跨膜运动 转化（代谢）化学反应 运动的速度（动力学，速度论）自药物的时量曲线求得各种参数,药物代谢动力学（PK）,从单次给药的时量曲线可获得的参数 血药浓度（C）峰浓度（Cmax）达峰浓度时间（Tmax）消除速率和消除 速率常数（kel）单位：/小时（或小时-1，h-1）表观分
4、布容积（Vd）,药物代谢动力学（PK）,单次给药参数（续）半衰期（t1/2）t1/2=0.693/k k=0.693/t1/2,药物代谢动力学（PK）,从多次给药的时量曲线可获得的参数稳态血药浓度（Css）平均稳态血药浓度（Css）稳态血药浓度 峰值（Cssmax）稳态血药浓度 谷值（Cssmin）,药物代谢动力学（PK）,多次给药参数（续）大多数药物按恒量、恒速恒定的间 隔时间（），如t1/2的时间或加 以调整给药经过56个t1/2的时间，可达到稳态血药浓度,药物代谢动力学（P K）,运用制订给药方案 协调剂量-给药速度（间隔时间）-血药浓度，达到“形成-保持有效浓度”的目的关键入=出 群体
5、给药方案新药研究；临床实践 个体给药方案个体化,药物代谢动力学（P K）,参考书：1陈新谦等主编：新编药物学（第15版），第513 页，人民卫生出版社，2003 2.Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics 治疗学的药理学基础第10版，附录II 参数表,抗 菌 药 的 药 理 学 特 点 三因素及其相互关系,抗微生物药物微生物药效学,抑菌或杀菌作用浓度：最低抑菌浓度（MIC，MIC50，MIC90）最低杀菌浓度（MBC）抗突变作用及浓度,后效应（post-antibiotic effect，PAE）定义：微生物与
6、抗微生物药物短暂接触，当抗微生物药物被清除后，微生物受到持续抑制的效应 大多数抗菌药对其敏感的G 球菌均 有不同程度后效应-内酰胺类对G 杆菌无或很短的后效作用；青霉烯类（penams）对G 杆菌有后效作用，特别是绿脓杆菌，可长达几小时；氨基糖苷类、喹诺酮类对G 杆菌的后效应比较满意后效应：体内 体外 机制,抗微生物药物微生物药效学,-内酰胺类PAE-内酰胺类药物对G菌和G 菌的体内PAE,-内酰胺类PAE-内酰胺类药物对常见G菌和G 菌的体外PAE,注：+PAE1/2h；+PAE:1/21.5h;+PAE:1.52.5h;+PAE:2.53.5h;-PAE无 资料,喹诺酮类PAE诺氟沙星对四
7、种细菌的体内体外PAE对比,微生物药物抗微生物 药效学,抗菌药物按PK/PD参数的分类,浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切 时间依赖性抗菌药物包括多数 内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,而与峰浓度关系较小,微生物药物抗微生物 药动学（PK）,超过MIC时间（TMIC）,微生物药物抗微生物 药动学（PK）,*Animals infected with S.pneumoniae,Time above MIC
8、(%of dosing interval),cephalosporins,penicillins,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,Mortality after 4 days of therapy(%),Craig.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217,微生物药物抗微生物 药动学（PK）,头孢类超过MIC时间,微生物药物抗微生物药动学（PK）,五种抗菌药物对常见院内感染细菌的TMIC(%),药物代谢动力学与抗菌药的合理应用,（Cmax）/MIC AUC/MIC 抑制系数（inhibition quotient
9、，IQ）稳态血药浓度峰值（Cssmax）/MIC90 IQ=4，为佳再大，药效也不再增强 安全系数最小毒性浓度/Cssmax,药物代谢动力学与抗菌药的合理应用浓度依赖性 抗菌药,每日给药次数问题（虽然与k或t1/2关系不大，但还应考虑其他因素）：A氨基糖苷类：随机试（3000例），每 日单次用药比多次用药相比：疗效不 变，肾毒性危险性减少，不增加耳毒 性，药费降低。B喹诺酮类：每日一次给药的血药峰浓度 较高，易出现毒性反应，故还有争论，暂仍多次给药,药动学与抗菌药的合理应用,部分内酰胺类和大环内酯类抗生素的“超MIC时间”肺炎链球菌 嗜血流杆菌 卡他莫 MIC90 T MIC MIC9T MI
10、C MIC90 T MIC 阿莫西林/克拉维酸（500/125mg，TID）2 41 2 41 0.25 94阿莫西林/克拉维酸（875/125mg，TID）2 41 2 41 0.25 78 阿莫西林（500mg，TID）2 41 8-8-头孢克罗（500mg，TID）64-16-2 31 头孢呋辛（500mg，BID）8-4 3 2 29头孢克圬（400mg，QD）32-0.12 98 0.25 32红霉素（500mg，QID）32-8-0.25 100克拉霉素（250mg，BID）32-8-0.12 43,药物代谢动力学与抗菌药的合理应用,加强指数（intensive index，II）II=（Cssmax/MIC90）（TMIC/）轻、中度感染要求 II=100300 重度感染要求 II300为佳,谢 谢！,
