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1、第二十四章抗高血压药 Antihypertensive Drugs,正常成人：收缩压小于140 mmHg 舒张压小于90 mmHg原发性高血压：占90%-95%发病机制不明继发性高血压：是一些疾病的表现,根据药物在血压调节机制中的作用抗高血压药物分类,一、交感神经抑制药 1.作用于中枢咪唑啉受体的降压药 2.肾上腺素能受体阻断药 肾上腺素能受体阻断药 1受体阻断药、受体阻断药（拉贝洛尔）二、血管扩张药 1.直接扩张血管药（肼屈嗪、硝普钠）2.钾通道开放药（米诺地尔、吡那地尔）3.钙通道阻断药,三、影响血容量的药物：利尿药 氢氯噻嗪 等四、影响血管紧张素II 形成的药物 1.血管紧张素I转换酶抑
2、制剂 2.血管紧张素II受体阻断药 五、新型抗高血压药依前列醇合成促进药-沙克太宁肾素抑制药-依那克林5-HT受体阻断药-酮色林内皮素受体阻断药-波生坦,可乐定（clonidine、可乐宁、氯压定）是二氯苯胺咪唑啉化合物，为咪唑啉受体兴奋剂。【药理作用】1.降压 心率减慢、心输出量减少，外周血管阻力降低和肾血管阻力降低，对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响。对正常人和高血压患者均有效,中枢交感神经抑制药,【降压机制】1.激动中枢突触后膜2受体，兴奋抑制性神经元 2.激动延髓腹外侧咀部的I1-咪唑啉受体，降低外周交感张力 3.激动外周交感神经突触前膜的2受体及其邻近的咪唑啉受体，通过负反馈，使NA
3、释放减少 4.激动脑内阿片受体，影响内源性阿片肽的释放 5.近端肾小球存在I1-咪唑啉受体，兴奋后抑制肾素分泌,2.镇静镇痛 镇静机制：可能是激动额叶皮层的和蓝斑核中的2受体而产生的抑制效应；3.抑制胃肠道分泌和运动 适用于兼有溃疡病的高血压患者,【临床应用】1.可用于中度高血压患者的治疗，适用于兼有溃疡病的高血压患者 2.还可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药可乐定通过兴奋2受体，抑制蓝斑核部位去甲肾上腺素能神经元的过度活动，控制戒断症状,【不良反应】1.常见不良反应为口干、倦怠等2.长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小 球滤过率减少3.血压反跳性增高：发生在长期用药突然停药后18-72小 时，此
4、时血压迅速升高并超过用药前的 血压，患者头疼、恶心、呕吐、面红、失眠、出汗、震颤、心悸等。,与可乐定相似的中枢降压药莫索尼定（moxonidine）甲基多巴（Methyldopa）,神经节阻滞剂通过阻断神经节的神经冲动下 传，使血管不能维持张力而降低血压。喷托铵（安血定、美加明和潘必定）属此类药物。,神经节阻滞剂,利血（舍）平(reserpine)药理作用降压作用：特点缓慢、温和、持久。安定、镇静作用：类似氯丙嗪，但作用较弱。作用机理抑制囊泡对去甲肾上腺素的再摄取。抑制膜胺泵，阻止多巴胺进入囊泡。,外周交感神经抑制药,临床应用 轻中度高血压，与利尿药合用，效果更好。不宜长期单独应用，也不做首选
5、药物。不良反应 中枢症状副交感神经功能相对亢进症状禁忌症 精神抑郁疾病或病史者、溃疡病者,鼻塞、心动过缓、胃酸增多、腹胀、腹泻,儿茶酚胺及5-HT耗竭,镇静、安定作用,偶致精神抑郁或锥体外系症状,1肾上腺素受体阻断药,降低动脉血管阻力，增加静脉容量和肾素活性：哌唑嗪（Prazosin）特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪(doxazosin),（一）受体阻断药 哌唑嗪(prazosin)作用机理 选择性地阻断突触后膜1受体，因而拮抗了去甲肾上腺素的缩血管作用，导致血管扩张，外周阻力下降，而使血压下降。由于对具有负反馈抑制的突触前膜2受体无影响，故降压时不伴NA释放增加及心率加快；也不升高肾素
6、水平,肾上腺素受体阻断药,临床应用 1.适用于治疗轻、中度高血压及并发肾功能障碍者，与利尿药合用，疗效更好。2.嗜铬细胞瘤 3.中、重度CHF注意“首剂现象”：首次给药可致严重的体位性低血压、晕厥、心悸等。,（二）受体阻断药 普荼洛尔（propranolol）【药理作用】普萘洛尔可使高血压患者的收缩压下降15-20%，舒张压下降10-15%。但最大降压作用出现较晚，常需数周时间。,作用机制1.降低心输出量 2.分泌释放肾素减少阻断下丘脑、延髓等部位的受体，使血压下降4.阻断突触前膜的2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少5.改变压力感受器的敏感性；增加前列环素的合成,【临床应用】对肾素活性
7、高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好，尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者。选择性1受体阻滞药阿替洛尔（Atenolol）和美托洛（metoprolol），口服易于吸收，其抗高血压作用优于普萘洛尔。,（三）及受体阻断剂,拉贝洛尔(labetolol，柳胺苄心定)作用机理 对和受体均有竞争性拮抗作用，能抑制心肌及血管平滑肌对刺激交感神经引起的效应，从而使心率减慢，心输出量减少，血管扩张，血压下降。临床应用 降压作用温和，可单用或与利尿药合用，适用于治疗各种类型高血压，无严重的不良反应。,【药理作用】1.松弛动脉血管平滑肌。降低外周阻力，降低血压2.扩张血管，反射性交感神经兴奋，增加心率、心力，
8、CO和心肌耗氧量3.提高血浆肾素活性和水钠潴留4.合用受体阻断药、利尿药能减少心输出量的增加，预防肺动脉高压,扩张血管药,、直接扩张血管药常用药物：肼屈嗪、双肼屈嗪、硝普钠等。作用机理：直接松驰血管平滑肌，降低外周阻力，而降压。特点：不抑制交感神经活性，不引起体位性低血压。久用后，其神经内分泌及植物神经的反射作用，能抵消药物的降压作用，合用利尿药及受体阻断药加以纠正。,肼 屈 嗪【药理作用】直接扩张小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压，对舒张压的作用强于收缩压。降压机制目前认为可能是干预血管平滑肌细胞Ca2内流或干预Ca2自细胞储库的释放。【临床应用】本药一般不单独使用，因单用可反射性兴奋交感神经
9、。常与抗交感神经药或和利尿药合用，治疗中度高血压,【不良反应】多由血管扩张及其反射性反应产生，如头痛、面红、粘膜充血、心动过速，并可诱发心绞痛和心力衰竭；大剂量长期应用可产生风湿样关节炎或红斑狼疮样综合征，每日用量在200mg以下则很少发生，一旦发生,应停药并用皮质激素治疗。其它还有胃肠道反应、感觉异常、麻木，偶见药热、荨麻疹等过敏反应。【禁忌证】冠心病、心绞痛、心动过速者禁用。,硝普钠（Sodium Nitroprusside，亚硝基铁氰化钠）,药理作用 扩张动脉和静脉，降低心脏的前、后负荷，改善心功能。对肾血流和肾小球滤过率无明显影响，血浆肾素活性可增加作用机制 分解产生NO，激活鸟苷酸环
10、化酶（GC），增加细胞内cGMP，激活依赖于cGMP的蛋白激酶，促进肌球蛋白轻链去磷酸化，松驰血管平滑肌,【药动学】在体内硝普钠分解为氰化物和NO，氰化物被肝脏的硫氰酶代谢为硫氰（SCN），经肾排出。当肾功能不全时，排泄时间明显延长，可致氰化物中毒，因此，应监测SCN的浓度。,【临床应用】可用于高血压危象、高血压脑病等【不良反应】可引起呕吐、头痛、出汗、心悸等 使用时间过长，可致硫氰酸盐中毒，产生 恶心、耳鸣、肌痉挛,二、Ca2+通道阻断药本类药物的基本作用是抑制细胞外Ca2的内流，使血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2，导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。代表药物是硝苯地平。其它用于高血压治
11、疗的钙通道阻断药还有尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。,第三代钙通道阻断药 1.无反射性交感神经兴奋；作用时间长 2.阻断钙通道，降低细胞内钙含量，减少细胞 内异常代谢产物的产生 3.负性频率和负性肌力作用，减少心肌的耗氧,对缺血心肌有保护作用4.逆转高血压患者的心肌肥厚,硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶）反射性引起心率加快、心输量增加、肾素活性增加，不宜用于高血压伴心肌缺血的病人。有报告短效制剂加重心肌缺血。【临床应用】用于各型高血压，没有一般血管扩张剂常见的水钠潴留现象。可单用或与利尿药、受体阻断药合用，合用可增强降压作用并减少不良反应。【药动学】口服后30-60分
12、钟见效，在肝脏氧化代谢 肝功能降低者半衰期延长【不良反应】一般较轻，有恶心、头痛、呕吐、眩晕、潮红、心悸、乏力等，发生率约10%，可能由于其扩张血管引起。,三、钾通道开放药,激活ATP调节的钾通道，平滑肌超极化，钙内流减少钠-钙交换增加，钙外流增加结果：细胞内钙离子减少，扩张小动脉，降低外周阻力使血压降低。,【药理作用】扩张血管，降低外周阻力，收缩压和舒张压均下降，作用强于哌唑嗪。用药后13小时血压下降到最低值，作用可维持6小时。降压机制尚未阐明，可能通过激活ATP敏感性K通道，K外流增加，细胞膜超极化而产生平滑肌舒张作用。亦有报道认为扩血管的进一步机制与抑制Ca2内流有关。,吡那地尔,【临床
13、应用】主要用于轻、中度高血压。与利尿药和受体阻断药合用可提高疗效，减轻不良反应。【不良反应】主要为水钠潴留及头痛、嗜睡、乏力、心悸、心电图T波改变。体位性低血压及多毛症。本类药物常用的还有米诺地尔和二氮嗪等。,许多降压药在长期使用过程中，均可引起不同程度的水钠潴留，以致影响降压效果。利尿药通过减少血容量，消除水钠储留，加强降压作用而成为治疗高血压的常用药物，其中以氢氯噻嗪最为多用。,利尿降压药,主要影响血容量的药物,利尿药的降压机制:早期:排钠利尿，造成体内钠、水负平衡，血容量减少，心输出量减少，降低血压。长期：1）动脉平滑肌细胞内低钠，Na+-Ca2+交换，细胞内钙含量减少2）血容量轻度降低
14、3）血管平滑肌上的受体、血管紧张素受体，对NA、血管紧张素等的敏感性降低4）诱导血管壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素,【药理作用】氢氯噻嗪（hydrochlorohbothe）降压作用确切、温和、持久、降压过程平稳，可使收缩压与舒张压成比例地下降，对卧位和立位血压均能降低。长期应用不易发生耐受性。现认为，排钠利尿，使细胞外液及血容量减少是利尿药初期的降压机制，长期应用使体内轻度缺钠，小动脉细胞内低钠，通过Na Ca2交换机制减少Ca2内流，降低血管平滑肌对去甲肾上腺素等加压物质的反应性，使外周阻力下降而降压。利尿药能增高血浆肾素活性，对降压不利，合用受体阻断药可避免此缺点。,氢氯噻嗪,【临床
15、应用】可单用于轻度高血压，但多与其它降压药合用，以增强降压作用，并防止其他药物引起的水钠潴留。本药长期使用引起的血脂、血糖升高及低血钾等不良反应已受到重视，提倡减少用量（每日不超过50mg），因为剂量减少后不良反应相应减轻。【不良反应】阳痿、痛风、低钾 缺钾促发两种室性心律失常：尖端扭转型心律失常 心室颤动增加高脂血症增加糖尿病人的血糖 不宜用于有糖尿病的高血压病人,影响血管紧张素形成和作用的药物,（一）血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张（angiotrnsin,ANG）对心血管功能有重要的调节作用，是一个很强的血管收缩剂。（见30章其他自体活性物质药理）。应用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂降
16、低血管ACE水平是治疗高血压的重大进展之一。,抗高血压机制,1.抑制ACE活性 使血浆中血管紧张素减少 使缓激肽的降解减少 缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO,外周阻力下降，无反射性心率加快，肾血流量增加，脑血流量和冠脉流量保持正常 抑制ACE，使Ang减少，抑制原癌基因c-myc、c-fos的表达 防止或逆转高血压患者左室心肌肥厚和动脉血管平滑肌的增生，防止动脉硬化。,减少醛固酮的分泌 糖尿病肾病患者：抑制重构，可推迟或防止糖尿病肾病的发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善。,【临床应用】用于原发性高血压及肾性高血压的治疗，特别适用于高肾素型高血压，对中、重度高血压需
17、合用利尿药。也可用于充血性心力衰竭的治疗。,血管紧张素受体(AT1)阻断药 安全、有效、耐受性好、有心、脑、肾保护作用 AT1亚型:主要分布在血管、心肌，脑、肾和肾小球旁细胞，其功能与心血管调节和分泌醛固酮有关 AT1受体阻断药物有：氯沙坦Losartan、厄贝沙坦Irbesartan、和缬沙坦Valsartan等,氯沙坦【药理作用】氯沙坦（Losartan）是非肽类血管紧张素AT1受体阻断药，属于二苯咪唑类化合物，在体内转化为EXP-3174与AT1受体相结合，阻断AT1受体，发挥抗高血压作用，并可逆转高血压左室心肌肥厚。,【临床应用】氯沙坦可单独口服给药，合并应用利尿药，每天25mg，更适
18、合于老年人、肝硬化或肾功能损害的患者。随机双盲法研究,轻度到严重高血压病人，证明氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效 应。,【不良反应】头痛、头晕没有咳嗽和血管神经性水肿早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎儿损伤或死亡。动物乳汁中药物显著增加，也不用于哺乳期患者,【药理作用】本药为新一类抗高血压药，是5-羟色胺拮抗药，能阻断5HT2受体，从而抑制5HT诱发的血管收缩，降低外周阻力，产生降压作用。本药对组胺H1 受体，对肾上腺素受体也有较弱的阻断作用。对正常人心率和血压影响很小，对高血压患者可降低外周阻力，肾血管阻力降低更为明显。本药对血脂有良好影响，可降低血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和升高高
19、密度脂蛋白。,其他抗高血压药,（一）5-羟色胺（5HT）受体拮抗剂酮色林,【临床应用】用于各期高血压及高血压危象的治疗。本药40mg每天2次的降压疗效与卡托普利每日100mg或氢氯噻嗪每日50mg相当。老年患者疗效优于年青者，长期用药不产生耐受。【不良反应】头晕、疲乏、浮肿、口干、体重增加和心电图QTc延长。【禁忌证】在有明显心动过缓，心电图Q-Tc500毫秒，低钾血及低镁血时禁用。,前列环素合成促进西氯他宁,【体内过程】西氯他宁（cidetauiue,teustateu）口服吸收快，血浆蛋白结合率为90%，t1/2为69h。部分经肝代谢，原形及代谢物经肾排【药理作用】能促进平滑肌细胞合成前列环【临床应用】用于轻、中度高血压的治疗。【不良反应】偶见胃肠道反应，乏力、尿频等,抗高血压药物治疗的新概念,有效治疗、终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药,高血压药物的应用原则,根据高血压程度选用药物-体育活动、低盐等2.个体化治疗 年龄、性别、种族、疾病等3.高血压危象及脑病时选用-硝普钠,4.根据并发症选用药物高血压合并消化性溃疡：可乐定高血压合并有精神抑郁症：不用甲基多巴高血压合并心力衰竭、心脏扩大：氢氯噻 嗪、ACEI等高血压合并肾功能降低：用ACEI、甲基多 巴高血压合并有糖尿病：不用噻嗪类利尿药,THE END,
