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1、四川大学华西医院 程德云教授,新型抗真菌药物研究进展,真菌细胞壁是人类与真菌的主要不同之处，因此，真菌细胞壁作为抗真菌药物的作用靶点而被广泛的关注。真菌细胞壁的主要组分为：葡聚糖、几丁质和甘露糖蛋白。这类药物主要分为：作用于(1，3)葡聚糖合成酶，作用于几丁质合成酶及作用于甘露聚糖的药物。,抑制(1，3)葡聚糖合成酶活性,1974 年首次从曲霉培养液中分离出的棘白菌素B(echinocandin B)，是由六肽核和1 条油酰基侧链构成的环状脂肽该类药物是唯一通过非竞争抑制(1,3)葡聚糖合成酶，抑制细胞壁1,3D葡聚糖的合成代表药品有西洛芬净、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净,西洛芬净：对念珠菌和
2、曲霉菌有很好的活性，但由于其具有严重的肾毒性而终止临床试验。卡泊芬净：是一种水溶性的抗真菌药，具有广谱体外抗真菌活性，对念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较好的活性。米卡芬净：是阜孢霉素的衍生物，为注射用抗真菌药物。它的体外抗菌谱广，对念珠菌、曲霉菌均有良好的活性。,阿尼芬净Anidulafungin,第3 代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B 的衍生物。同其他棘白菌素类比较，分布容积更大，抗菌谱更广活性是伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B和氟胞嘧啶的16 至2000 倍。,阿尼芬净在体内不经过肝肾代谢，主要是在胆汁中进行缓慢的化学降解而非通过肝脏的代谢，并且其半衰期更长，能有效地避免药物间的相互作
3、用1卡泊芬净的药物相互作用最大，阿尼芬净最小2,CAO GY，FU DXAnidulafungin:a new echinocandin antifungal agentJChin J New Drug,2005,14(11):1358Chen SC，Slavin MA，Sorrell TC.Echinocandin Antifungal Drugs in Fungal InfectionsJ.Drugs，2011，71(1):11-41,推荐剂量,卡泊芬净：第1天70 mg 的负荷剂量，而后每天50 mg；输液时间1 h米卡芬净：每天100 mg-150mg，输液时间1 h阿尼芬净：第1 天
4、200mg 的负荷剂量，而后每天100 mg；输液速度则不能超过1.1 mg/min(约需90 min),抑制几丁质合成酶活性,目前主要的几丁质合酶抑制剂有：尼可霉素(nikkomycins)、多氧霉素(polyoxins)和LL15G256 等。前两者结构上属于核苷肽类，与几丁质的前体结构类似，是几丁质合成酶的竞争性抑制剂。,尼可霉素,对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母和丝状真菌的活性不佳体内抗真菌活性不太理想，必须要被转运进入细胞才能发挥作用与其他抗真菌药物联用能扩展其抗菌谱，提高疗效新型的几丁质合成酶抑制剂Arthrichitin，克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、隐球菌等具有
5、广谱活性，但其活性还有待于进一步提高1,SHERIFSE，BARARA S，VICTOR W，et al Arthrinins A D:novel diterpenoids and further constituents from the sponge derivedfungus Arthrinium sp.J Bioorg Med Chem，2011，19(15):4644,多氧霉素,是Suzuki 等人在1965 年发现的，用于对抗水果、蔬菜和观赏植物的真菌病原体。LI J，LI L，TIAN Y，et al Hybrid antibiotics with the nikkomy nuc
6、leoside and polyoxin peptidyl moietiesJ Metab Eng，2011，13(3):336,作用于甘露聚糖及其复合物的抗真菌药物,普那米星(pradimicin)是从放线菌里分离出的一组抗真菌抗生素，包括普那米星A、B、C 等多种类似物具有广谱的体内、体外活性，体外有抗念珠菌、曲霉、新型隐球菌的作用活性比两性霉素B的活性低，但其毒性也比两性霉素B的要低很多，且对病毒也具有活性。,真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇，而人细胞膜主要为胆固醇。抗真菌药物可与细胞膜内的固醇类物质结合，但其对麦角甾醇的亲和力是胆固醇的10倍抗真菌药物同时也会与胆固醇相结合，也会对正
7、常人体细胞产生影响，这正是抗真菌药物毒副作用的基础。,直接与麦角甾醇结合并破坏膜的结构,两性霉素B：很强的抗真菌活性和较宽的抗菌谱，被喻为“金标准”。其与真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇多烯复合物后，使细胞膜的通透性发生改变而起到杀菌作用。主要以尿和胆汁的形式排出，长期使用会在肾组织中积聚，破坏肾组织中细胞膜的通透性，对肾脏、肾上腺造成直接伤害制霉菌素对多种真菌都有活性，用于局部真菌感染，在胃肠道不易吸收，作用机理与两性霉素相似，但其毒性更大,影响麦角甾醇的生物合成的抗真菌药物,咪唑类、三唑类与真菌14去甲基酶系统中的细胞色素P450血红素铁结合，抑制P450的激活功能，阻滞了真菌细胞中羊毛甾醇
8、14 位甲基化反应，使真菌体内麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活力改变，破坏真菌质膜完整性,三唑类,第一代：氟康唑 伊曲康唑第二代：伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 艾沙康唑,伏立康唑,可口服和静脉用药。静脉用药效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影响，但进食高脂食物也会降低其生物利用度中轻度肝硬化患者使用伏立康唑时应减半用药剂量，中轻度肾脏损伤的患者无需调整用量，肾衰竭患者使用静脉剂型易出现药物蓄积,对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌也有杀菌作用。常见的不良反应包括：可逆性视力障碍(包括感光性增强和视力模糊，30%)，转
9、氨酶增高(15%)，光过敏性皮疹、腹痛或神志不清等(10%),Cowen EW,Nguyen JC,Miller DD,et al.Chronic phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma in children and adults during treatment with voriconazoleJ.J Am Acad Dermatol,2010,62(1):31-37,泊沙康唑,可静脉和口服生物利用度受用药剂量和脂肪摄入量的影响，即药物总量达到一定程度后，生物利用度并不随药量增加而增加，但服药期间的高脂饮食、高脂营养液支持
10、或饮用碳酸饮料等都可促其吸收,Krishna G,Moton A,Ma L,et al.Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in healthy volunteersJ.Antimicrob Agents Chemother,2009,53(3):958966,该药抗菌谱最广，对念珠菌属(包括第一代三唑类抗菌药耐药株)、新型隐球菌、申克孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌属、镰刀菌属、足放线菌属和接合菌属等均具有良好抗菌活性。包括对两性霉
11、素B天然耐药的土曲霉菌，对伊曲康唑和伏立康唑耐药的烟曲霉菌。是现有抗真菌药物中除两性霉素B外对接合菌效果较好的药物,念珠菌：强于氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B，与伏立康唑相当，对耐药菌株依旧有效隐球菌属：与伏立康唑和两性霉素B相当，强于氟康唑曲霉菌属：是两性霉素B 的4 16 倍孢子菌：优于伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素B接合菌属：强于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，与卡泊芬净联用有协同效应,局限性：对光滑念珠菌和克柔念珠菌相对较弱，效力弱于伏立康唑，但强于氟康唑;此外泊沙康唑对黑曲霉菌的抗菌活力也相对较弱。,1.Stevens DA.Advances in systemic antifungal t
12、herapyJ.Clin Dermatol,2012,30(6):657-661.2.SABATELLI F，PATEL，MANN PA，et al In vitro activities of posaconazole，fluconazole，itraconazole，voriconazole，andamphotericin B against a large collection of clinically importantmolds and yeastsJ Antimicrob Ag Chemother，2006，50(6):2009 2015,升高血药浓度药物：环孢素(需减量75%)
13、、他克莫司(需减量60%)、利福布丁、咪达唑仑和苯妥英等。降低血药浓度药物：如利福平、利福喷丁等,不良反应：以腹泻为主的胃肠道症状，痤疮样面容，短暂性肝功能异常(包括轻中度谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素升高)。此外，本品易诱发心律失常，不适用于病情未控制的电解质紊乱患者。,Jacinto PL,Chandrasekar P.Safety of posaconazoleJ.Expert Opin Drug Saf,2013,12(2):265-274,预防性治疗,泊沙康唑（200 mg，tid)在预防化疗后伴中性粒细胞缺乏的AML 和MDS 患者发生IFI 的效果明显优于氟康唑和伊
14、曲康唑;预防HSCT 后接受高剂量免疫抑制治疗的GVHD 患者发生IFI 的效果优于氟康唑1,2。,1.CORNELY OA，MAErTENS J，WINSTON DJ，et al Posaconazole vsfluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropeniaJ New Eng J Med，2007，356(4):348 592.ULLMANN AJ，LIPTON JH，VESOLE DH，et al Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe
15、 graft-versus-host diseaseJ New Eng J Med，2007，356(4):335 347,泊沙康唑治疗具有较低药物费用和更好的生存效益的结论,HERBRECHT R，RAJAGOPALAN S，DANNA R，et al Comparativesurvival and cost of antifungal therapy:posaconazole versusstandard antifungals in the treatment of refractory invasive aspergillosisJ Curr Med Res Opin，2010，26(
16、10):2457 2464,雷夫康唑,可口服用药，吸收良好，饮食后用药更佳该药不良反应较少，主要为头痛对念珠菌属(包括耐氟康唑的光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌属、放线菌属、镰刀菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属以及其他的酵母和霉菌均具有活性，对曲霉菌属具有杀菌活性。200 mg/d是雷夫康唑最为有效的剂量。,Gupta AK,Leonardi C,Stoltz RR,et al.A phase I/II randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-ranging study evaluating the effi cacy,safety and
17、 pharmacokinetics of ravuconazole in the treatment of onychomycosisJ.J Eur Acad Dermatol Venereol,2005,19(4):437-443,艾沙康唑,由安斯泰来和巴塞利亚公司联合开发的新一代三唑类抗真菌药Isavuconazonium(BAL8557)为艾沙康唑的前药。BAL8557 硫酸盐静脉注射或口服给药后，可在酯酶的作用下迅速完全转化为艾沙康唑以及少量的降解产物BAL8728,伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射剂型均需通过环糊精包合药物促进溶解，BAL8557 不仅有效解决了药物的溶解性问题，
18、而且消除了磺丁基-环糊精引发肾毒性的风险,艾沙康唑对绝大多数曲霉菌属真菌具有良好的活性，与伏立康唑和泊沙康唑总体相近，但高于棘白素类药物。艾沙康唑对土曲霉显示出较强活性，接合菌体外试验显示，艾沙康唑的活性低于或接近于泊沙康唑1艾沙康唑引发的药物间相互作用总体少于伊曲康唑或伏立康唑，与泊沙康唑相当2,1.GUINEA J，PELAEZ T，RECIO S，et al In vitro antifungal activities of isavuconazole(BAL4815)，voriconazole，and fluconazole against 1，007 isolates of zygo
19、mycete，candida，aspergillus，fusarium，and scedosporium speciesJ Antimicrob Agents Chemother，2008，52(4):1396 14002.PASQUALOTTO AC，DENNING DW New and emerging treatments for fungal infectionsJ J AntimicrobChemother，2008，61(Suppl 1):i19 i30,3 项III期临床研究:治疗侵袭性曲霉感染的SECURE 试验（全球多中心、随机、双盲的III 期临床试验）(已公布部分结果)治
20、疗毛霉菌感染或肾功能不全患者曲霉感染的VITAL试验治疗侵袭性念珠菌感染的ACTIVE试验,SECURE 试验,527 例侵袭性曲霉菌感染的患者平均年龄51 岁84%的患者为血液瘤患者66%的患者中性粒细胞减少20%的患者接受过造血干细胞移植,实验表明，艾沙康唑不劣于伏立康唑，安全性上，艾沙康唑明显优于伏立康唑MAERTENS J，PATTERSON T，RAHAV G，et al A phase 3,randomised，double-blind trial evaluating isavuconazole vsvoriconazole for the primary treatment o
21、f invasive fungal disease caused by Aspergillus spp or other filamentous fungi(SECUE).European Congress of Clinical Oral presentation:Microbiology and Infectious Diseases(ECCMID)C Spain:2014,优势：抗菌谱广，口服生物利用度高、口服吸收不受食物影响、体内半衰期长、表观分布容积大、清除率低劣势：艾沙康唑也存在和其他三唑类抗真菌药类似的肝脏毒性、药物间相互作用,影响脂类的生物合成的抗真菌药物,鞘脂、磷脂是真菌和哺
22、乳动物细胞膜必要的组成成分磷酸肌醇在肌醇磷酰神经酰胺合成酶的催化下形成肌醇磷酸神经酰胺，这是真菌特有的鞘脂合成步骤代表药物有aureobasidin A、铁锈霉素、脂黄菌素、鞘氨醇菌素、多球壳菌素等,SUGIMOTO Y，SAKOH H，YAMADA K IPC synthase as a useful target for antifungal drugsJ Curr Drug Targets Infect Disord，2004，4(4):311,其他影响细胞膜功能的抗真菌药物,真菌离子泵可维持跨膜电化学质子梯度，参与营养摄取，调整细胞内pH 等，也可作为新的抗真菌靶位。抗霉素A是一类具有
23、广谱抗真菌活性的化合物，此类电子转移抑制剂对线粒体呼吸链的电子转移有抑制作用，从而干扰线粒体的有氧呼吸，导致真菌细胞死亡，但其确切的作用机制尚不明确。,BEN JA.Proton translocating ATPase mediated fungicidal activity of a novel complex carbohydrate:CAN 296J.Int J Antimicrob Agents，2000，13(4):287,总结,泊沙康唑较三唑类抗真菌药有较少的交叉耐药性和副作用，且抗菌谱最广泊沙康唑是现有抗真菌药物中除两性霉素B外对接合菌效果较好的药物棘白菌素类能改善侵袭性真菌病的预后，且副作用较三唑类少高剂量米卡芬净和阿尼芬净可用于中枢神经系统感染,谢谢！,
