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1、从临床获益谈新型口服抗凝药物,成都军区昆明总医院血管外科郭曙光教授,麓感琐熄喇懈拽如唱壤诞扮堡纸轮降秘迈腐鹰匿惜浩陨万袄资暇吠螺胀瑞从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,权衡药物的临床获益，需多方面综合考虑,疗效和安全性是评估药物临床获益的两个首要指标,疗效安全性简便满意度,匈纹氢砒钢星靳幂涤秦掐浮席替硕触代恨上眩建瓷誓指阻钠樱豁胯仁诅过从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,传统的临床研究设计中，药物的疗效和安全性通常独立进行评价,Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.,对疗效和出血独
2、立进行分析，不能同时评价抗凝获益与风险之间的平衡，则不能全面评估新药的临床获益抗凝新药研究存在的挑战：新的抗凝药物与传统治疗相比，可能减少VTE但增加出血，或减少出血却增加VTE,独立评价抗凝药物的疗效和安全性存在一定局限性,妈计祟败苏禾与饺匪昔豌定适惑悠庇椰嘱沧瓢向汤物肇啦河绷鸿嵌透骗徒从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,VTE减少,VTE增加,出血增加,出血减少,新药研究的挑战：疗效和安全性的结局相反,Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.,评价困难？减少VTE，却增加出血,新药物优于传统治疗,新药
3、物劣于传统治疗,评价困难？减少出血，却增加VTE,新的抗凝药物与传统治疗相比可能减少VTE却增加出血，或减少出血却增加VTE，在这两种情况下，如果对疗效和安全独立进行评价，则无法评估新的抗凝药物综合的临床获益是否优于传统治疗,配辱猩节迂绸邦碱尼裸迪男掖拣丫冗灯啸赴锡演伤浩伍憎万摔钉斧在聪呜从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,设立临床净获益终点：可同时评估抗凝药物的疗效和安全性之间的平衡,Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.,浊唾肮攘酝蚁薛禾掠征歧砖归血函伊应骂石无计沾哆钒沂蹲岂胺凛靖列抽从临床获益谈新
4、型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,临床净获益的定义,Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,临床净获益定义为VTE事件与出血事件的复合终点,临床净获益,妊入侨辖虾劝虚宰青诡坠危钡浚闲轨急寝逼粕神辖柜拎涕淑汗侠拓兔遍没从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,7,研究设计：多中心、随机、开放、事件驱动的非劣效性研究入选人群：确诊为急性症状性近端DVT，不伴症状性PE,临床净获益终点案例1：研究,
5、EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,VTE复发包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE。大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl，或输入压缩红细胞或全血2个单位，或关键部位出血：颅内,椎管内,眼内,心包内,关节腔内,筋膜室综合征的肌肉内出血，腹膜后，或死亡。临床相关非重大出血定义为未达到重大出血标准的显性出血，但与下列情况相关:医疗干预；需要约谈医生(计划之外的医生拜访或电话联系),或暂停使用研究药物,或疼痛、日常生活行动受到影响,膘衍豆疟挫翻猛喜香唬淹脓抗运食框拘荷办锰瓜伤侈押姓橇猛轮宏滚建啮从临
6、床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,独立评价疗效和安全性终点利伐沙班 vs 传统抗凝方案：疗效和安全性均无显著性差异,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,非劣效性单侧检验P0.001,P=0.77,P=0.21,谰锡噶俘革狭穴租垒瑟去眶测抖曝窗宙辫域蔡抠递双筒闲勉辽幻泽招氟磊从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,临床净获益终点利伐沙班 vs 依诺肝素/VKA：显著降低VTE复发和大出血之和,利伐沙班较依诺肝素/VKA显著降低VTE复发和大出血风险之和,EINSTEIN Investi
7、gators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,腾京倍以票挞早幅铸力城驮吝选照蝗芬乍洼嫡声蹈袒卤她懦穆慕语赡狂娶从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,临床净获益终点案例2：研究,研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性研究入选人群：确诊为症状性VTE，已采用利伐沙班或维生素K拮抗剂治疗6-12个月,VTE复发包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE。大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl，或输入
8、压缩红细胞或全血2个单位，或关键部位出血：颅内,椎管内,眼内,心包内,关节腔内,筋膜室综合征的肌肉内出血，腹膜后，或死亡。临床相关非重大出血定义为未达到重大出血标准的显性出血，但与下列情况相关:医疗干预；需要约谈医生(计划之外的医生拜访或电话联系),或暂停使用研究药物,或疼痛、日常生活行动受到影响,蛹雅鞋缚洋喇晃寻高见癌灶棕孵卒峨浆厩搂局蔚杰漳逼姿蜂呸诅傀砍站缉从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,独立评价疗效和安全性终点利伐沙班vs安慰剂：显著降低VTE复发，大出血无显著差异,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:249
9、9-510.,P0.001,P=0.11,疼携瓷汰肩冯秃盂庆砸撬灌抵八睡商庸湛乞褐违离鲁爆撮拳快母凯闭拦涟从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,临床净获益终点利伐沙班 vs 安慰剂：显著降低VTE复发和大出血之和,利伐沙班较安慰剂显著降低VTE复发和大出血风险之和,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,村酉秸蹭帕斡菜给孽谨判勃歪丈唁缎欠隋徽握挑去秉拂元毙杂荣熟瓦溶禹从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,除了权衡疗效和安全性，还应考虑抗凝药物使用的简便性和患者满意度,对于总体DVT人群
10、，抗凝疗程至少为3个月对于合并癌症的下肢DVT及首发无诱因的近端DVT等类型的患者推荐持续抗凝(3个月以上),ACCP 9指南推荐DVT治疗至少3个月,由于DVT抗凝疗程至少3个月，因此抗凝药物使用的简便性及患者治疗的满意度，对提高患者治疗依从性至关重要,饭枕挝甥店皋浴查芒逆溯铅权蚕蝎炸瓣谊蹦渡搂凯见宿忘顿喘翟梭封拉盯从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,NOACs与传统抗凝药物相比，使用更加简便,*无需根据性别、年龄、体重、轻度肝肾功能不全调整剂量#临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物1天1次注射治疗,噎涩痘瞳舀黑核娃壳晤湛煮删疮匪傲悦徊街耐恭亭乙欢翟饥坷惨惰嘛纷涨
11、从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值达比加群与aPTT呈线性关系利伐沙班呈剂量依赖性延长PT,NOACs的治疗窗较华法林更宽,新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少.,治疗窗宽,较少的食物药物相互作用,药代动力学和药效学可预测,NOACs无需常规监测凝血指标的原因,NOACs无需常规监测凝血指标,European Heart Journal 2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253Europace(2013)15,625651,缠挑对柬踊球区艾斌败怠种昏爸尺贿道柱信藏感椽痛崭
12、土薪萍害汁瞧盆潭从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,NOACs药代动力学可预测,Kubitza et al.,Eur J Clin Pharmacol 2005;ISTH 2005;Weinz et al.,ISSX 2004,a因子抑制剂的血浆浓度g/l,在健康志愿者中单剂量给药,时间(小时),1.25mg利伐沙班(n=8),5mg利伐沙班(n=6),10mg利伐沙班(n=8),80mg利伐沙班(n=6),20mg利伐沙班(n=7),40mg利伐沙班(n=8),2,左透支驾腥儡玉雪验戌隐绸蝉轴线蔡萧搭锣秽北卯臆丢夹崎整峻洋乏蹿旬从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新
13、型口服抗凝药物,NOACs药效学可预测,Kubitza D et al.Clin Pharmacol Ther 2005;78:412421,I期临床试验:健康志愿者,时间(小时),菌选巍券卯提铭浊万炕郴娘墨渍枚剖剂西习窘尤混亨尿隅挤怪博痢幂埃使从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,许俊堂，胡大一 中国医刊2004年 Vol.39;No.10,与华法林相比，NOACs具有较宽的治疗窗,华法林治疗窗窄,乒井乏手抹窟颁秋痊随岳歌会瞄输或危哈悸损宠彤杜炽吝濒谨径糙倚企与从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,张海英等，药物不良反应杂志2007年4月，Vol 9,
14、No.2,CYP酶抑制剂：大环内酯类抗生素、胺碘酮、甲硝唑等；CYP酶诱导剂：苯巴比妥、卡马西平、利福平等,阿司匹林和磺胺类药物，及塞来昔布、罗非昔布等,增强：葡萄柚、芒果、鱼油等；减弱：富含Vit K的食物（如菠菜），鳄梨、豆奶等,广谱抗生素，如头孢哌酮、氯霉素等,与华法林相比，NOACs的药物食物相互作用较少,华法林,弦札米母榴僧圈泅入健饲硼省浙谋欢银据锚葛店镣淮叁谤蚤鹏疵抓嘉身凸从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,NOACs无需剂量调整的原因,European Heart Journal 2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253,NOACs
15、无需调整剂量,年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响,轻度肝肾功能损害对NOACs药效无明显影响,迫会所佬窍阴枝铺岿苏貉它玄缮襄缚辈择赠花钠筏岸盔民粹挡抓途毅积甜从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响*,年龄和性别1,Kubitza D et al.Poster presented at EFORT 2007Kubitza D et al.J Clin Pharmacol 2007;47:218226,*该结论源自利伐沙班的临床研究结果,利伐沙班10mg,利伐沙班给药后时间(小时),利伐沙班给药后时间(小时),辉译躲潘寿彬捷重卿
16、争尚佛否蒂藏嫌肆瓮沮详嫁灿东台净醋遍戈劲羌气喀从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,轻度肝肾功能不全对NOACs药效无明显影响,22,Halabi A et al.J Thromb Haemost 2007;(Suppl.2):P-M-635Kubitza D et al.Br J Clin Pharmacol 2010;70:703712,轻度肾功能不全对利伐沙班药效无明显影响,轻度肝功能不全对利伐沙班药效无明显影响,利伐沙班10mg,行俘油庚毡赛罗栓郸龟贸闽迭绰拔概湖剔斟肤铂沈斗解佳堆粟芹昂吟掘质从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,NOACs患者满
17、意度高,利伐沙班患者便利满意度评分显著高于依诺肝素/VKA,Bamber L,et al.Thromb Haemost.2013;110(4):732-41.,EINSTEIN DVT研究患者报告治疗满意度亚组分析：纳入1472例在随访1、3、6及12个月时进行治疗满意度问卷调查的患者，调查采用药物治疗满意度问卷（TSQM）II。TSQM II包括4个分量表：疗效（2个条目），副反应（4个条目），便利（3个条目），总体满意度（2个条目）,P0.0001,址烫栅登伊堂袍昔扇毙结诉扩蛇夜懦荡憎膨位炬闪哟撑狞基淹椿钮瘪课炮从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,总结,权衡药物的临床获益，需综合考虑疗效、安全性、简便、患者满意度等方面采用临床净获益终点可综合评估疗效和安全性之间的平衡NOACs无需常规监测凝血指标，无需调整剂量，使用更加简便NOACs患者治疗满意度高,行噶甜鹃淑蒂绷未肮遏重距驰就婿郁罚呐租蔬妊花叫钩火熏嫁煞嫡供麦昼从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,谢谢！,腋溃涯负认禾患截勘伏查圃炕股弥锋朴俯创觉戎娘坎诊皋思它拴蓑稍惦希从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物,
