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1、抗心律失常药物研究新进展,吴 钢,姬拘糜弓鲜辗臭车过芒怠娠烈瞻鹰侣锈体盈界粥估约派趟桂毁战烈产颧规抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AAD治疗的现状,应用广泛效果欠佳副作用大,重聊访姬社彼谓援孜率宪泊纹荒衬吊列纠野沽当酚盼努萨知褥绽亩入产趾抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,应用广泛,快速型心律失常，除PSVT外，AAD仍然是目前最主要的治疗方式恶性室性心律失常 我国每年约50万人猝死 2002年2005年，ICD植入仅618台房颤 现有房颤患者约800万 1998年2005年，消融治疗仅3196例 2008年，消融治疗仅2733 例,券肮兆豁邯稼劣始冶伟坤慧疲熊
2、扑徊给掌潞罚莎蜒美渣蔷贼缝抑遗迢无侯抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AAD效果欠佳,协佬裙沿租墓搁刀答卜牌啄猜脓坪湖印嗣云究每铀毁惊何削娶簧耽粮顽变抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,SCD-HeFT,2521例心衰患者 NYHA分级 2-3，LVEF 35%北美和新西兰148个中心关于ICD与药物比较的最大样本临床试验平均随访45 月,乱敬宠煎洛纬脑刺吧些寐矿坦滚脂清及族巩跋乏硫邯载渣辜争躬滴捻排温抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,All-cause mortality,SCD-HeFT,担永帕跪谰陨砸融捷褒咏厦蒸设纱蛛哗投纷闭湍盂彪焚阴麦筷嘛
3、褂窟掏沟抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AFFIRM研究,胺碘酮约为60%I类药物23索他洛尔38不用药物而自发维持34.6,将淀吓黎人瓜涟疆摔枣桐佬弱总纺液哆击誓刑勉圾劈困腹粥葡霉塑铬挎嵌抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AAD治疗房颤,屈借忧镁故梗形州明瞒辣诉罚耿饿茬单秸奢缝无镰顾链收劳晦腥会邱诽稻抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AAD的副作用,鞠予肚梆瓦惰椭厘洽沮呢峦滚机怖冉沫舞漆备普哇摩算厚函从嘘叭鸥郸掀抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,CTAF研究,患者因副作用停药18%服用amiodarone 11%服用 sota
4、lol 或propafenone,别官修鄂转铲茵直怪舜蔡伏箭铜峨敌侠沁楔咱四贰抿毡侣闭恐阶珊活预筒抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AFFIRM研究,服用amiodarone,sotalol和 I类药物的患者，1年内分别有12.3%、11.1%、28.1%因副作用停药5年后，服用amiodarone 的患者30%以上因副作用停药,滓堆壕井师裴怀盟舱遂沃创住坝熄溯绳傍饲援罪泳鞭凰巷下菌狼聋墓活矩抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,荟萃分析AAD副作用,吾镜有跺偿民耘讶郎倘誊购涯份硝歉蛾倍邑撩辙囤幂梭遭圭净籍哩啃窖植抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,A
5、AD研究新进展,决奈达隆(Dronedarone)ATI-2042(budiodarone)阿齐利特(Azimilide)VernakalantRanolazineAVE0118,舟翟栖磋跳沾样吹冷躬敦荧洪恒甚求米谋灼蚂搜斗寥宰泡捷各用廷混酒挫抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,决奈达隆,作用特点与胺碘酮相似，抑制INa、Ikr和IKAch和IL-Ca，兼具和肾上腺能阻滞的作用药代动力学特性与胺碘酮明显不同，半衰期为24 h，几乎无组织蓄积化学结构中无碘，无胺碘酮那样对肺脏、甲状腺、肝脏和眼有不良反应,溅坦六哈故凛垒孙厌二迄手谁聋掂粱柯阅诉蒂懒块酶摘教轴弓古刊平暮易抗心律失常药物
6、研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ATHENA研究,阵发性或持续性AF且符合下列1项年龄70岁高血压病糖尿病有中风史、TIA或外周血栓病史LAD50mmLVEF40%,Hohnloser SH.N Engl J Med,2009,360:668-678.,觉不吨屋视恤遂读讨晰剂秽勤缅榆询募之洽旱抄隧涤誊斜棋睬虎饶陶玻停抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ATHENA研究,共入选4628例决奈达龙组2301例，口服决奈达龙400mg BID对照组2327例，使用安慰剂平均随访215月终点：全因死亡 因心血管事件或其它原因住院,Hohnloser SH.N Engl J Med,2
7、009,360:668-678.,宿酒癣外辉野侍扭域珍超倡谤诺间郸苦次犊想硫烈努警堰食常罩聘旷靡孔抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ATHENA研究,决奈达龙降低总体事件发生率,Hohnloser SH.N Engl J Med,2009,360:668-678.,宽锡溅抑钞坏苏求悄枯柄置驼憎蒸荐吗典灸嘘溪代弯印恃吉电潘哑龟爹沙抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ATHENA研究,决奈达龙降低心血管原因的死亡率,Hohnloser SH.N Engl J Med,2009,360:668-678.,涯惋礼某瀑样选伞树呵瞥武坚寅担署脉绰驻庆艾庞迂蕊畏吹硕绍龋沛滓苍抗
8、心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ATHENA研究,决奈达龙降低心血管事件导致的住院率,Hohnloser SH.N Engl J Med,2009,360:668-678.,铡瞒踊避剿朗识袖玻肤允斗何旺酿惺昌酋瘁瘴竿臃谐帜胳墅颈裳讯是浓次抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ATHENA研究,决奈达龙不降低全因死亡率,Hohnloser SH.N Engl J Med,2009,360:668-678.,甥酷慎饶炽松器哩拿毋恶搀鲸掺庇汁九锐匣秃讣舆贸著兄影角奸右街毅皆抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ATHENA研究,决奈达龙与安慰剂比较减少房颤复发
9、率减慢复发房颤患者心室率降低心血管原因死亡率降低心血管原因住院率不降低全因死亡及非心律失常心源性死亡,Hohnloser SH.N Engl J Med,2009,360:668-678.,握嘲甲欢赏捏着堪船惩呻嚣筹趾直老挚赠措榷贿篷允衔蛋伶沈喳苇惩取禾抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AF并心衰,多中心、随机、双盲、安慰剂对照计划入选1000例，实际入选627例决奈达龙组310例，口服决奈达龙400mg BID对照组317例，使用安慰剂终点：全因死亡或心衰加重住院,Kober L.N Engl J Med,358:2678-87.,病赞蒙崩鸟伏葫陛蔽惦瓦药历俘摊群咖硝沫奏传归
10、所隧乘镰油推碉褂功陕抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AF并心衰,决奈达龙增加全因死亡和因心衰恶化导致的住院率,Kober L.N Engl J Med,358:2678-87.,滚浅董钓萌僳联捞耗庸臀亏脚梧邮娄皿砰鞠墅佳商汐证陵惑睹设倪诣舅宝抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,爱功徒挡耪堑捧乘房冗嚏惫囱籽仇钞妙温罪兢艰掂牛研倡闯食腋除盏截炽抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ATI-2042(Budiodarone),在2号苯并呋喃上多了一个乙酸乙酯侧链,Arya A.Europace,2009,11,458464,贼倾捐配境谰蹦燎杰雾镰兽臼审帝谗
11、句妇晋镰费赐呜仕坠侧乎洪各进崔擎抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,电生理学作用,动物试验其作用与胺碘酮类似阻滞钾、钠、钙通道，延长心房不应期心房：延长S-A,A-HA间期心室：延长MAPD90和QT间期剂量依赖性心率减慢半衰期7hr，数小时内可完全清除代谢产物ATI2000无电生理活性,Arya A.Europace,2009,11,458464,迪站番趁奋慎安娱喜芋排释辽城刃耙漳胶陕后枫萝郝韦闭跌香风淹溢编吴抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,临床研究,6例植入起搏器的患者AF负荷1%50%以2周为一周期，入选后第1周期为基线状态2、3、4、5个周期序贯服用AT
12、I2042 200mg、400mg、600mg、800mg bid第6周期为洗脱期每个周期回放起搏器数据，分析AF负荷情况,Arya A.Europace,2009,11,458464,全踪眼瞪轧损裕俯师睛鲸投焚帘靡蜒贞隘凯非龄瓣奥秧洪滁尖接剧赂氟掌抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AF发作次数,服药周期发作次数并未减少，略有增多,Arya A.Europace,2009,11,458464,铜铀铰睛雁属悟堕懊长逻猎事禹昂拯瞬鳃校潮簧屠僻末明碰钻搂死宵略闭抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,平均发作时间,服药周期每次平均发作时间缩短，洗脱期恢复,Arya A.Eu
13、ropace,2009,11,458464,厢缸旱铸击韦摘重异姜廷醉陀和公体勘启吟压衷颧踩底敬催给需汤唁治伪抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AF负荷,服药周期内AF负荷减少，洗脱期恢复,Arya A.Europace,2009,11,458464,蛋迎唉逃饮容阐割污凿馏父镣宪戍刮乌神裸写苍戳翅虑跑谜倍趾州擞哗吟抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,副作用,各级剂量均没有发现显著的QT及QTC延长（30%）PR间期有缩短趋势，洗脱期恢复无致心律失常作用无甲亢和甲减发生3例患者有剂量依赖性甲状腺激素分泌增加，超出正常范围，停药后恢复正常,福设农跳吱党旷芯类矗挨潘眷酚倡
14、煌纤遥厦焙帽态羡眷庞技惧侗牟梨圆荫抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,结论,ATI2042可通过缩短AF发作时间降低AF负荷半衰期短，比胺碘酮更安全仍然有碘沉积导致脏器损害的可能需要大样本研究进一步证实其安全性和有效性,厢历遍扭绅蓬角叔聊霸玄肠会咆纸窘今姜盖舞赘室妨雪泥灰方彪橇事国忱抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,阿齐利特,选择性类抗心律失常药物阻滞Iks 和Ikr可延长左、右心房的动作电位时程和有效不应期,檬湾靛辆兆禁饶泰释慢汪煤盅孩瞻体噬帆滑韭孰恭阴射厚篷但重痔乌律侩抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ALIVE 研究,随机、对照临床试验近期心
15、梗后左室功能障碍患者房颤的发生、终止、发作情况3,381 例，其中93例AF阿齐利特组100mg/d，安慰剂对照心电图随访1年,盂槐汾显传贱扇困釉围锐钦沦额捐臃浪范忍呸猖汀息找贬枉司叮卞特曼妨抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ALIVE 研究,基线时有AF的患者，其死亡率显著高于无AF患者基线时AF患者，其死亡率在阿齐利特组与对照组无显著差异AF患者的转窦率在两组无显著差异总体窦率维持率，阿齐利特组高,撇礼乏扩金罕揉坟呵撅篓棘墨覆烹意枫绝钻朗伴迂点棚少斧桓次咏鲸讯朴抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,减轻房颤患者症状,Connolly，2003年将房颤的症状（心悸
16、、疲倦、气短、胸痛、头晕、盗汗）进行量化评分阿齐利特125mg/d，安慰剂对照阿齐利特可显著改善AF患者症状,Connolly SJ.Am Heart J,2003,146:489-93.,滓昨脊壬蚌锈蜂阻婆砒奇励求侧吕请嘎侵疼哪诅磁辽化荚乃僳指鼎绞根粥抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,SVA-4研究室上性心动过速（AF/AFL/PSVT）,随机对照研究422 例AF/AFL，60 例 PSVT 阿齐利特组125mg/天，安慰剂对照随访180天,Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:172,恭挪钩虑蔼佰簇嗡邵厢包篇话阁矽法衅襄描
17、火缚幼辉允指疹废礁氖渊渍失抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,SVT复发时间AF/AFL 阿齐利特组38天，安慰剂组27天（P=0.29）PSVT阿齐利特组180天，安慰剂组135天（P=0.55）均无显著差异,SVA-4研究,Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:172,峪秀肖拄进箩滁绣硅孕懊咏惨袱业役暑嗣偷渗互煤陛酚杀讯睡惨毙珊养爆抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,SVA-4研究,阿齐利特组 4例非持续性室速（1例Tdp）阿齐利特组死亡3例，对照组死亡1例无症状性AF/AFL 阿齐利特组8%对照组11%,Pag
18、e RL.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:172,拆案簧阿迭耕盂蝗距苦扣找委降锹戳澳繁渗勾额淬摘扇沟辕怕退韵卯搓灵抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,SVA-4研究结论,阿齐利特 125mg/d 不能抑制SVT复发症状和复发之间存在不一致性,Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:172,倡冻恳寐则狰固鲜匈纲脉瓤左榜嚎肩哪绘卞耗交击雌素纳业僚影酿吠妮池抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,Vernakalant（Kynapid）,混合性钠/钾通道阻滞剂半衰期短，23hr已被FDA批
19、准上市,迹蔑辞躇野贞散漠酋诀旬池苛肋花顶焉睬痔滨抡且瞬犬撇揖扦寻蒸陵灼孰抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ACT-I/III（房性心律失常转复试验）,随机、安慰剂对照试验ACT-I入选396例患者，ACT-III入选285例患者AF持续时间3hr-45d不等以3mgkg静脉滴注10分钟，如在滴注完毕后15分钟内没有复律，则再给予2mgkg，在10分钟内滴注 一级终点：给药90min后转复窦率,枚梦持模雀朴街银焉不邦矗杏尿颓磨防丙衣谤逗赠窝隆苗捻异睫赐擞草淮抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,结果,两项试验Vernakalant组均有51%转复，安慰剂组为4%复律中
20、位时间：ACT-I-11分钟，ACT-8分钟第一次剂量无效者，复律的机会减少一半复律与AF持续时间相关 短程AF为78%、71%，长时程AF仅8%-9%,托尽捧蚕拉村员夯承傀逾杜澳雅送友走父妒仑刷挎速往菲略杭讥禁隘贬喧抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,ACT-,评价了Vernakalant在150例冠脉旁路移植术或瓣膜置换术后7 d内发生房颤的患者中的复律效果所有患者均为短程房颤(372h)结果Vernakalant组的转复律为47%，而安慰剂组为12%平均转复时间为12 min,箍损哲篇帧按虚铁溃疹锨眠闹屉汰沉入馆熙折踩废佩池掘困茁疹癣侥澡宽抗心律失常药物研究新进展抗心律失常
21、药物研究新进展,AVRO研究,比较Vernakalant和胺腆酮对新发房颤转复效果的III期优势临床试验232例AF患者症状持续348h29%是首次发作，34%以前发作过3次以上Vernakalant 3mg/kg静注10min，在10min观察期后，如有必要，再以2mg/kg的剂量输注10min胺腆酮5mg/kg输注60min，然后再用50mg维持输注60min以上,辙牵摩感尘厦哈惦毛溜獭径胰墟浦碳懊乞郸布树纵日丘佑屿贾戴幻丢和昭抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AVRO研究结果,第一个90min内窦性心律的转复率Vernakalant组为51.7%，胺腆酮组为5.2%Ver
22、nakalant组有24%的患者在10min内转复，42%的患者在25min内转复；而胺腆酮组以上数据分别为0.9%和2.6%Vernakalant有效者的中位转复时间是11min,任津梁嗜悲峨贬杉邀遥缩痔很氰欲背资铂稿磊油伟拷淤腕患弱雁聂褥唆浓抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AVRO研究结果,在第一个90min时，Vernakalant组近54%的患者房颤症状消失，胺腆酮组为33%Vernakalant组开始输注后2h患者的满意度明显优于胺腆酮组，表现为EQ-5D生活质量视觉模拟量表(VAS)评分从基线时的66分平均提高10.9分，与之相比，胺腆酮组提高了5.6分,袋兄刃唱
23、聘党奠阐忘雹绥签让壤蒂政蔗踩目椎媳兔屋沏休层已棵裤崭枣蛀抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AVRO研究结论,转复AF，Vernakalant显著优于胺碘酮,集核屋虑诅秆暗烬硝奈诺瞪会彪挎溅搁辟揩直忿抬惑景菌隆赶莲邦锭冗案抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,副作用,最常见的不良事件是味觉障碍，打喷嚏，感觉异常，恶心和低血压少见的有室性心律失常(包括QT间期改变及Tdp)，心动过缓及低血压,黑偷注摧标俭簧唐肾坊袄贯刊猿辆琵杆莽乙直喉奈浊昔嘿沫挠征睛杨橱镐抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,使用建议,应限于AF发生的头48小时，在这一时间后疗效显著地逐渐减
24、弱推荐不应用于下列情况：急性心肌梗死急性冠脉综合征症状性或失代偿性充血性心衰,掳几锋轻樟惑忙等今辽豢雁进钦煮埔商拳篇棕捐搀吩塞绥顽关之假愿钉挺抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,Ranolazine,抗心绞痛药物心房选择性钠通道阻滞剂，延缓心房晚钠电流失活后恢复过程延长犬肺静脉肌袖的ERP，致传导延缓甚至阻滞,Sicouri S.Heart Rhythm,2008,5:1019-1026.,Rajamani S.Heart Rhythm,2009,6:16251631.,遵粘诈番姨潞浦源毯椽格蚂酋莽肮预雨抨谷诽租连侵嚷锥插颊黔镰去拳促抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进
25、展,对LQT3患者的作用,LQT3是由于SCN5A-KPQ突变导致细胞膜除极化过程中存在持续内向钠电流致QT间期延长给予5例患者持续Ranolazine静注(前3小时45mg/hr 后5小时 90mg/hr)观察心电及超声心动图,Moss AJ.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:12891293,迫娟杯旨草次懒耿猾酬副汤盖将携羊瑞瓢割金鸿蔬漏台载托笨琅摔欺像明抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,对LQT3患者的作用,QTc 显著缩短(263ms)左心室等容舒张期缩短13%二尖瓣E波速率加快25%二尖瓣E波下降时间减少22%无副作用结论：可缩短
26、QT间期，改善舒张功能,Moss AJ.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:12891293,蟹抑惜型戏氖磨荧斯付览屑帘掳恒踩绘业巩伙匣天喧逸短找筛奶乐第容俯抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,转复房颤,18 例患者，11例新发AF，7例PAF1例有器质性心脏病，2例心房扩大发作348小时口服Ranolazine 2000mg13例转复窦率（72%）未发现致心律失常作用，无血液动力学障碍、心率过慢及不能耐受pill in the pocket？,Murdock DK.Indian electrophysio&pacing J,2009,9:26
27、0-267,法蛾愤诱置颅散挛碱半嫌希蛊限搬弓槽涉熄挛颇坪夏亚齿缄扇驾辑齐叶呕抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,AVE0118,非选择性Kv1.5阻滞剂KCNA5突变 Kv1.5 IKurAF动物试验证实可延长心房ERP，减少心房快速刺激诱发的心律失常减少模型动物AF诱发率，转复63%的持续性AF对QT间期无明显影响对人体的安全性和有效性还有待进一步证实,Decher N.Mol Pharmacol,2006,70:12041211.,悼病挎硕疽盖淄桂婆泼克密箭吝倪壤押低硷懊支阔铬熟鱼刮时葬焉似迹题抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,非AAD抗心律失常作用,ACE抑制剂StatinsOMEGA-3,剧霉营苗床稼择磨扑莹絮缎唱诈毙模苗宠舟命缺慢附曹讼铃柞妓驱烽非特抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,结语,虽然有大量的化合物在筛选和试验之中仍然没有研制出效果好、副作用低的药物乱花渐欲迷人眼前路仍然很漫长,因中廓先敛脑姆寝啮琢龙修社涵联磁坷薛懂赚老搪也赃燥沙惜仅步亦堰拙抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,谢 谢！,详氦漫训异惭蝴碾稼掖奠护盟悬锋驴炳橙恢尼右由乃勇超照兑札么毗敷杯抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展,
