恶唑类化合物的合成方法综述.docx

《恶唑类化合物的合成方法综述.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《恶唑类化合物的合成方法综述.docx（21页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第一章：恶唑类化合物的合成方法综述1. 引言:含有两个杂原子且其中一个杂原子为N的五元环体系叫唑，数目很多。根据杂原子在环 中位置不同，有可分为1，2-唑和1，3-唑。五元环中杂原子为N、O的化合物是恶唑类化 合物，其种类较多，有恶唑（1）、恶唑啉（2）、恶唑烷（3）、恶唑酮、苯并恶唑（4）等。恶唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有恶唑环的化合物具有生物活性1。 例如2-氨基恶唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用。同时它们在中间体、药物合成中也具 有广泛的用途康用。分子结构中含有恶唑环的聚苯并恶唑（5）是耐高温的高聚物。恶唑（1）是1，3位含有O、N原子的五元环，为有像毗啶一样气味且易溶于水的

2、液体， 是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常 的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做恶唑啉或4,5-二氢唑啉（2）和恶唑烷或 四氢恶唑啉（3）。虽然恶唑环这个名称还是Hantzsch在1887e年确定的，但一向没有人作过大量深入的 研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才 推动了恶唑的研究。青霉素本身虽没有恶唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。青霉 素实际含有一个噻唑环，而恶唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一个很重要的药品， 研究的范围也由噻唑推广到了恶唑。下面我们就将恶唑类化合物的合成方法进行综述。2.

3、合成方法恶唑类化合物可由提供N，O原子的化合物来合成。法合成恶唑环1947年由Cornforth等人首次合成第一个含有恶唑环的化合物7。其过程如下：据此设计合成恶唑-4-羧酸乙酯的路线如下7。.碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到恶唑化合物。.由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成2- 芳基-5-甲氧基恶唑化合物。下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率：表1用a -酰胺基羰基化合物脱水环合合成a-酰胺基羰基化合物脱水环化是恶唑的重要合成方法。2.4.1. Robinson-Gabriel 法

4、合成Robinson-Gabriel法是合成恶唑的一种典型方法，将a-酰胺基取代的酮由H2SO4 或PO、SOCl、PCl等脱水剂处理，环合而成恶唑环（a-酰胺基取代的酮经过酮肟还原、2 525酰化来制备），通过示踪原子18O表明恶唑中的氧来自酰胺基11。H.采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外，亦很易从a一氨基酸和 酸酐作用取得：如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的恶唑。用达金一韦斯特（Dakin-West）网。-氨基酸和乙酸酐（在毗啶或碱存在下）反应， 氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐-氮杂内酯（6），它的活泼CH原子团在碱的影响 下失去质子，碳原

5、子成为碳负离子，它再和酸酐作用形成新的C-C键，水解脱羧得到a-酰 氨基酮（7）a-酰氨基酮（7）进一步脱水得到恶唑14。二芳基恶唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基 氧化成醛，最后由POCl3脱水环合15而得。后来人们对此进行了改进，在碱性条件下，不经过羟基氧化而直接由a一羰基和与羟 基相邻的碳原子结合而形成恶唑。若恶唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法 通过芳基酰胺可以和醛基羧酸16、醛基羧酸甲酯17或乙酯先生成中间体，然后再进一步接 环，环合衍生得到恶唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：当使用CHOCOOH时，在经漠代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化（先

6、经氯化亚砜酰化， 再经甲醇酯化）。后续反应相似，可制得下列同系物。如果采用芳基乙酸酯为原料，经异氤酸酯作用后得到酮肟，再经还原成胺，酰化成B -酰氨基醇后接环，同样经过碱作用环合而成恶唑18。反应式如下:rHc4h9oncCOOEtLiAlH.4如果芳基酰胺和C1CH2CH (0CH3) 2反应，可以同样合成恶唑。生成的中间体需在 三氧化铝作用下接环，在NaOH作用下环合，得到恶唑M18。邻氨基酚与乙酸酐作用，首先N-乙酰化，而后在较高温度下与相邻的羟基脱 水环合，生成2-甲基苯并恶唑19。有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双5-甲基苯 并恶唑乙烯2.4.2. Hof

7、fmann 法合成a-酰氨基醛类化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脱水环合得到2, 4-二取代恶唑类 化合物。对于利用a-酰氨丙酮脱水环化这种常用方法，Hoffmann等人将此进行改进，放 弃了条件剧烈的HSO或P0、SOC1、PC1等等,而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作242 525为环合试剂.Sibi,和Mentzel， M.和Hoffmanns等人采用此法合成了2-4-二取代恶唑。i)：羰基二咪唑，N-甲基-0 -羟甲基-氨基氢氧化物，CH2C12; ii):HC1,乙醚;iii)：R2 的氯代酸,TEA, CH2C12 or R酸,羰基二咪唑，毗啶，CH2C12; w)：LAH,TH

8、F.此类反应的机理如下:下表为此类反应对应产物的产率：产物产率%797694R2产物产率%8176912.4.3符雷德（Wrede）法合成符雷德（Wrede）用a一氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热，然后在100C用五氯化磷 处理，则发生环化作用得到2, 5-二甲基恶唑。这个方法实际上是由两个反应组合成的：即由达金一韦斯特（Dakin-West）a一酰氨 基酮合成和罗宾森一加布里埃尔（Robinson-Gabriel ）恶唑合成两个反应组合。这个方法 由于产率低，所以没有实用价值。2.4.4周培根法合成在2004年，周培根例等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在DCC催化下脱水缩合得到酰胺, 再通过DDQ苄位

9、氧化和分子内环合生成5-（3-吲噪基）-恶唑。其中：R1= Me 或 Et，R2= H 或 OH，R3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl。以丙酰乙酸乙酯为原料，经漠化得到4-漠丙酰乙酸乙酯（9）, 3与苯甲酰胺在甲苯中 回环合得到2-（5-甲基-2-苯基-4-恶唑）-乙酸乙酯（10），用氢化铝锂还原（10），即得2-（5- 甲基-2-苯基-4-恶唑）-乙醇（11） 24。.用马来二腈合成在典型的缩氨酸偶联条件下，用氨基马来二腊和羧酸制备酰胺，然后关环得到5-氨基 恶唑25。用一个a-卤代羰基物组分（或等价物）和一个能提供 C-2与氮原子的体系来合成2.6. 1用a-卤代羰基物组分与提供C

10、-2氮原子的三原子体系反应合成恶唑。a-卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成恶唑重要的方法。a-卤代酮是合成恶唑最重 要的原料，例如氯丙酮与乙酰胺作用可得2, 4-二甲基恶唑。此法产率低，不宜用与恶唑的合成，更好用于噻唑的制备。2.6.2. 用羟基酮合成用2-羟基酮和甲酰胺反应得4, 5-二酯恶唑，水解脱羧后得恶唑，环上的氧原子来源 于2-羟基酮如。例如安息香与甲酰胺的反应可视为恶唑的一般合成方法。与氤胺反应得 2-氨基恶唑28。以L-天门冬氨酸单甲酯为原料，经过氨的苄基化，Dakin-West反应，三氯氧磷脱水 环合，氢化锂氯还原反应得到化合物2- （5-甲基-2-苯基-4-恶唑）-乙醇29。用

11、来源于异氧阴离子的酰基化得到a -异氰基羰基化合物自发的关环得到恶哩类化合物来源于部分异氤的阴离子的酰基化产物自发关环得到取代恶唑30。恶唑也可由异氤基乙酸乙酯的酰基化制得31的苷氨酸的氨基氯化衍生物在碱性催化下 关环生成。贾谱（Japp） 32等人利用二苯乙醇酮（benzoin）和腊在浓硫酸存在的条件下作用，同样 得到4，5-二苯基恶唑。HCN得到4, 5-二苯基恶唑。乙腊、丙腊和苄腊得到相似产率的恶唑衍生物。这个反 应可能是以二苯乙醇酮的烯醇式进行反应，加于碳一氮叁键，再脱水环化。丙炔酰胺的环异构化合成恶哩适量羰基类化合物的SiO2催化将丙焕酰胺环异构化合成相应的2, 5-二取代或2, 4

12、, 5-三取代恶唑化合物，获得较好的产率。反应如下:ORR3 O-SiOR2R1R3例如：二氧化硅催化将丙炔酰胺酮类化合物转化为2, 5-二取代恶唑34。下表为此类反应R不同时对应产物的产率:表3RPh(a)Vinyl(b)t_BuEt(d)OEt(e)产物12产率9847879091产物13产率5271565283产物14产率7184837093产物15产率998799320二氧化硅催化将丙炔酰胺醛类化合物转化为恶唑-5-乙酸基化合物。58%Knh 仰昭 Et3NAn(tms)22CH2Cl2 r,tSilica gel(300%w/w) CH2Cl2, 24hEtOK/NUM%1. BuL

13、i, THF, -78 字2. ClCO2Et, -78-0 C具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到恶唑类化合物。例如用此法可合成2, 4，5-三取代多不饱和恶唑如。用重氮羰基化合物来合成卡宾或类卡宾与腊进行环加成可生成恶唑环类化合物。卡宾（或类卡宾，可用金属催 化剂）与a-重氮羰基化合物制得，与氤基环加成生成恶唑。a-重氮酮和a-重氮酯都可 以使用。例如有重氮酯反应生成5-氧代恶唑。.由B酮基叠氮化物与异硫睛芳基化合物合成该法主要用于合成2-N-芳基恶唑类化合物38。由B一酮基叠氮化物与异硫腊芳基化合物在三苯基磷催化加热下脱去“得到。合成途径如下：其反应机理为：下表为该类反应

14、对应的产率:表4.用热分解或光解三唑或异恶唑合成热分解或光解三唑或异恶唑失去一分子N2或CO2可得到恶唑。例如光解或热分解2-酰基异恶唑失去一分子CO可的到多恶唑。2由醛类化合物合成2.12.1用ROMPgel和醛类化合物合成m用化合物ROMPgel可以非常有效的将醛类化合物转化为恶唑，并且产率很高。典型反应是用芳香醛和ROMPgel在乙腊和叔丁基甲基孤（equiv）在65C时反应12h可得到恶唑。2.12.2由碳化二亚胺类化合物和芳香醛类合成41。碳化二亚胺类化合物16 （其中R为三苯甲基或叔丁基）和芳香醛类反应可以一步合成 12-烷基恶唑17,将17酸化移去三苯甲基基团可得到2-氨基恶唑。

15、TosH2CN C N R116+ R2C: 68* R?顼NHR17HCl “R1=Ph3COR2nh22.12.3 Asinger型一步合成法合成皿醛类化合物和氨及二羟基丙酮通过Asinger型反应一步得到2,5-二氢-4-羟甲基恶唑。2, 5-二氢-4-羟甲基恶唑经过氧化可得到-4-羟甲基恶唑类化合物。下表为该类化合物反应所得产物的产率表5也可以用酮类化合物与二羟基丙酮、氨发生Asinger型反应得到2, 5-二氢-4-羟甲基 恶唑逐，但产率很低。例如另外，1, 3-二羟基丙酮在该反应条件下，可与氨反应得到类似得2, 5-二氢-4-羟甲 基恶唑.戴维森（Davidson ）酮醇（偶姻）合

16、成恶唑倒苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸铵的冰醋酸溶液处理得到2-甲基-4,5-二苯基 恶唑或2, 4，5-三苯基恶唑。2，4，5-三烷基恶唑可用类似的方法合成。例如由脂肪族酮的O酰基衍生物由脂肪 族烯二醇的二酯类和乙酸乙铵作用。这个反应的范围可扩展到a一乙酰基乙酰乙酸乙酯和a一氯代乙酰乙酸乙酯，它们 和乙酸铵作用得到2, 4-二甲基恶唑-5-羧酸酯。如下所示：.自身异构化合成恶唑-4-醛、酮44和5-异氧基-4-酰基恶唑45得热平衡发生在较低的温度 (90C-120C),生成更稳定的异构体羰基化合物，中间体可能是季氤-烯醇盐。综上所述，合成恶唑类化合物得方法很多。可以由酰氨类、酮类、醇类、

17、卤代羰基 类、腊类、异腊类、三唑、异恶唑类、丙炔酰氨羰基类化合物、叠氮化合物等试剂为原料 来合成恶唑类化合物。也可以发生自身异构化得到恶唑。在众多方法中，用a-酰氨基羰 基化合物经脱水剂处理环合成恶唑类化合物是一种普遍、且较常用得方法，其中最典型得 方法是 Robinson-Gabriel 合成法。3.参考文献：1. 花文廷.杂环化学.北京.北京大学出版社1991:2232. Pschakva, L, S.; Kalchev, V. B.; Simov, D. A. Chem.Heterocl.Compod1982, 741-7523. Jin. Z. Nat. Prod. Rep 2003,

18、 20, 5844. Palmer, D. C., Ed. J. Wiley & son: Hoboken, N. J, Oxazoles;Synthesis, reactions. and spectroscopy, Part B; 2004;. 60.5. Villanueva-Pareja, . 2004, 44, 10316. 天津大学有机化学教研室，华东石油有机化学教研室.有机化学.人民教育 出版社.Coroforth, J. W. and Cronforth,R., J. Chem. Soc, 1947. 968. Short, K. M. and Zieger, C. B., T

19、etrahedron Lett, 1993, 34, 719. 夏敏.株洲工学院学报(5)： 11-1310.Robbison, R. J. Chem. Soc 1909, 58, 306411.Wasserman, H. H. and Vinick, F. J. , ., 1973, 38. 240712.张招贵.精细有机合成与设计.化学工业出版社Dakin, H. D. West,R. J. Biol. Chem, 1928: 78, 91, 745, 757;14. Allinger, N. L, Wang G. L. Dewhurst. B. B. J. Org. Chem, 1974

20、: 39(12), 1730-173515. Hulin B, Clark D .A , Goldstein S W, et al. J Med Chem J, 1992,35(10):185316. 119940:98 122438:段言信.实用精细有机合成手册(下).化学工业出版社M .:48520. Sibi, M. P. Org. Prep .Proce, int. 1993, 25, 15-4021. Tina M.,Matt H.,Milly D.,and Scot C. Org. Lett., 2002. 4(16):2665-266822. (a) F . Wrede. G .

21、 Fuerrlegel, Z.Physiol .Chem, 1932,205,198,1933,146;(b) R .H .Wiley. Chem .Rew, 1945, 34:401-44223. 缪宇平，闻韧，青岛均，周培根.药学学报,39(1):37-4024. 蔡小华，胡薇.(4):245-24625. Freeman, F., T., van der Linden, J . B . , Synthesi,1997:86126. Brederick, H . and Bangert , R. , Angew.Chem. , Int . Ed .Engl. 1962, 1,66227 (

22、a) Brederick, H. and Gompper, R., Chem .,87,726:(b) Lombardino, J. G. , J. Heterocycl. Chem,1973, 10:697:(c) Wasserman,H. H.and Druckrey, E. ,J Am .Chem.Soc.,1968, 90:244328. Cockerill, A. F., Deacon, A.,Harrison,.,Oaborne,.,Prime,.,Ross,W .J.,Todd,A., and Verge, J.P. Synthesis 1976: 59129. 王亚楼，刘星，李

23、江川.应用化学J .2004, 21 (1): 104-10630. (a) Schroder, R, Schollkopf, U., Blume., and Hoppe, I., Justus . Liebigs . Ann. Chem .(b) Ohba, M., Kubo, H., Fujii, T., Ishibashi, H., Sargent, ., andArbain, D., Tetrahedron Lett, 1997, 38. 669731. Huang, W. S., Zhang, Y. Z., and uan, C. Y., Synth .Commun , 1996.

24、26: 114932. (a) F .R. Japp, T. S. Murray, Chem .Soc., 1983, 63, 469;(b) R. C. Elderfield , Heterocyclic .Compundsl957, 5:31333. Peter Wipf, Yasunori Aoyama,and Tyler E, Beneedum. Org Lett 2004,6(21):3593-359534. Marshall,;Sehon, 1995, 60:596635. Corriu, R. J. P.; Moreau, J. J. E .;Pataud-Sat, M .J .

25、 :287836. Wipf . Pp., Stephenson. C. R. J. Walcazak 2004, 6: 300937. Doyle, K . Moody , C .J Tetrahedron 1994, 50: 376138. T .G. Murali Dher,* Junqing Shen,Willian J .Pitts,Henry H. Gu,Rulin. Zhao, Mark. S. Bednarz, and. Edwin. J . Iwanonwica .,Org Let ,2002, 4(12):2019-209339. Kian H . Ang. Rolf J.

26、 Prager*, Jason A . Smith, Ben Weber andCraig M, Williams, Tetrahedron Letter1996, 37(5) :675-67840. Anthony G .,*Susan M. Cramp ,Alan J. Hennessy , Panayiotis A.Procopiou, and Richard . Org Let ,2001, 3 (2) :271-27341. Albert . M. van Leusen,* Hans J . Jeuring, jurjen Wildenman,Simon P. J. M. van .

27、 J . Org. Chem.1981, 46, 2069-207242. Alexander Domling ,AngelaBayler ,Ivar Ugi .1995, 51(3) :755-76043 . (a) D. Davidson, M. Weiss. and. M. Jelling ,J .Or g. Chen. , 1937,2, 319, 328;(b) ,Ber.,1954,87:70044. Dewar, M. J. Turchi, I., J. Am. Chem. Soc, 1974, 96, 614845. Corroa, S., Macielag, M., andT

28、urchi. I. J.Org. Chem, 1990, 55,4484第二章：2-氯甲基-5 -乙氧羰基恶唑的合成1. 引言：从1887年Hantzschu发现并命名恶唑环后，人们就对其进行了初步研究。由于恶唑 环不常见于天然产物中，故人们对其研究也不深入。直到1947由年Cornforth2首次合成 恶唑以来，对于恶唑类化合物的合成研究也有了新的进展。同时人们发现具有恶唑环的化 合物有广泛的用途，所以研究它的合成也成为当今社会的一大热点。在我们合成抗体蛋 白荧光染料的时候，需要一个中间体2-氯甲基-5-乙氧羰基恶唑，现将其合成报道如下：2. 反合成分析将目标产物2-氯甲基-5-乙氧羰基恶唑

29、拆分为两部分（1）和（II）。第一部分（I）选用重氮基乙基丙酮酸酯，因为它被加热易失去一分子N2转化为 CH3CH2OC（OrC（OrCH为环提供一个氧原子，同时在环5位引入-C （O） CH2CH3取代基;+ 第二部分（II）选用氯乙腊，它易转化为C-CH2C=N为环提供一个氮原子和一个碳原子， 同时在环2位引入一 CH2Cl取代基。故在文献所述的十四种合成方法中参考第九种方法来 合成目标产物2-氯甲基-5-乙氧羰基恶唑。其反合成路线如下：重氮基乙基丙酮酸酯是一种重氮化合物,其制备通常由重氮甲烷和卤代羰基化合物 （我们选用草二酰单乙酯）来完成。重氮甲烷在国内一般由亚硝基甲基脲来制取，亚硝基

30、甲基脲由乙酰基甲基脲和亚硝酸根反应得到。用甲氨、浓盐酸和尿素可直接得到乙酰基甲 基脲。草二酰单乙酯可由无水乙醇与草酰氯反应得到。其反合成路线如下：3. 结果讨论：.制草二酰单乙酯实验探讨3.1.1. 溶剂的选择可溶解草酰氯的溶剂有氯仿、甲苯、四氢吠喃、醚、苯。由于草酰氯遇水剧烈分解， 故所选溶剂应绝对无水。选用氯仿作溶剂，因其干燥方法简便，沸点较底（61.2C），与 草酰氯的沸点（6364C）相接近，在反应结束后，过量的草酰氯和溶剂氯仿可一同蒸 出，循环使用。3.1.2 .原料用量配比的选择根据反应式，草酰氯和乙醇以1： 1的配比完全反应得制草二酰单乙酯，但实际上，由 于反应体系不可避免的会有

31、少量水分，一部分草酰氯会被分解，则乙醇必会过量。当乙醇 与草酰氯完全反应得到草二酰单乙酯后，过量的乙醇又会与草二酰单乙酯再发生取代反应 生成草二酰二乙酯，使产率降低，故草酰氯和乙醇配比应略大于1： 1。3.1.3 .加料顺序的确定因乙醇的沸点高于草酰氯的，比草酰氯的性质稳定，且用量小于草酰氯的用量，同时 为了避免生成草二酰二乙酯，故先将草酰氯和溶剂快速（防止进水）加入到反应器中，在 搅拌、低温下将乙醇缓慢滴入。3.1.4.温度的控制草酰氯和乙醇在低温下发生一取代生成草二酰单乙酯，高温下发生二取代生成草二酰二乙酯。因此反应应在低温下进行。在冰浴（0C左右）条件下反应，并时时更换冰，以 保证温度不

32、高于0C,发现反应时间很长，但制得的产物比较纯净，无草二酰二乙酯生成。3.1.5 .反应时间的确定通过多次重复实验发现，无论反应进行多长时间，仍有HCl气体放出，即此反应缓慢 且不完全。反应时间增加时，产率增加幅度并不明显，故反应时间一般控制在30小时左 右。3.1.6 .滴加速度的控制滴加速度应非常缓慢（一滴/5秒），滴加过快，反应物的浓度增加，反应速率加快，会 迅速产生HCl气体而发生危险。其次，滴加乙醇速度过快，乙醇浓度增加，都有可能在反 应瞬间生成草二酰二乙酯。3.1.7.反应的后处理反应结束后，将反应液恢复至室温，在普通蒸馏装置上蒸馏，尾接管用燕尾管。由于 草酰氯、氯仿、草二酰单乙酯

33、都有毒4,5，所以蒸馏要在通风良好的通风橱中进行操作。收 集馏分时，只轻轻旋转燕尾管，使不同馏分收集入不同接受瓶中，接受瓶在蒸馏结束后一 次拆去，不可在蒸馏过程中拆去，以免气体放出而产生危险。由于草酰氯、草二酰单乙酯 遇水易分解，污染环境危害人类健康，故蒸馏结束后，所用仪器全用稀氨水洗涤之后，再 用水冲洗。.制亚硝基甲基脲实验探讨3.2.1. 制取方法的选择制备亚硝基甲基月尿的方法已很成熟，就国内目前而言，常用的有两种方法：A法： 用乙酰胺制备；B法：用甲胺水制备。A法：用乙酰胺制备此法是先用乙酰胺和漠、氢氧化钠制取乙酰基甲基尿（CH3NHCONHCOCH3），再由 乙酰基甲基尿和水、亚硝酸钠

34、反应得亚硝基甲基尿。但经过多次重复次实验，产率很低甚 至无产物出现。在制取乙酰基甲基尿时，根据文献原料用量及实验条件制取却未得到产物。 发现漠的用量对产率影响较大。由于漠易挥发，且反应是在加热条件下进行的，所以应加 入过量的漠（过量约24g），可提高产率。当按文献盐酸用量来制取亚硝基甲基尿时，也 未得到产物。发现溶液的酸性影响产率。当减少盐酸用量时，产物出现。在蒸汽浴条件下， 当将盐酸滴加到乙酰基甲基尿上，刚使乙酰基甲基尿完全润湿（用量很少），冷却后滴加 入亚硝酸钠，产物立刻出现，但产率仍然不高。于是放弃该方法，改用第二种方法制取亚 硝基甲基尿，产率较高。3.2.2. 温度的控制亚硝基甲基脲在

35、高于30C时会发生分解，产生白烟。故反应应在低温下进行。所以要 将冷的甲基脲-亚硝酸盐溶液加入到冰一浓硫酸中，且必须保证加入速度应使反应液温度 不超过0C。3.2.3 .产物的后处理反应结束后（即滴加完甲基脲-亚硝酸盐溶液），立即抽滤，将产物压干。由于亚硝 基甲基脲可溶于水，固洗涤时将其与5ml冷水搅成糊状后，吸滤抽干，放于真空干燥器中干 燥后后保存于冰箱中，以免其分解。其次，现已证明亚硝基甲基脲具有强烈的致癌性，并且其致癌性具有特定选择性， 故在处理时要极端小心，其粉尘切勿与皮肤接触，不可吸入呼吸道。制重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯实验探讨由于重氮甲烷不稳定，易爆炸，不可长期保存，制备后立即投

36、入下一个反应。故将制 备重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯的实验一起讨论。制备重氮甲烷的文献甚多9, 一般方R_ N CH3I。法是将具有结构 NO 的化合物在碱性条件下催化降解。国外一般用N-亚硝基-N-甲基 -N1 -硝基孤和N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺来制备，收率较高。国内一般用亚硝基甲基 脲来制备。我们选用国内的方法。3.3.1. 反应器的选择重氮甲烷是一种危险性极高、应用广泛、极有价值的试剂。有剧毒且易爆炸，遇光、 遇酸、遇粗糙面、浓度过高都会引起爆炸10，故在制备它时所选仪器均为非磨口、无划痕 的新仪器。玻璃导管用火焰烧光滑，橡皮导管也用新的。制重氮基乙基丙酮酸酯可用磨口 仪器。3.

37、3.2. 致冷剂的选择由于重氮甲烷的沸点很低，为-23C4，且重氮基乙基丙酮酸酯为重氮盐，在高温下不 稳定，所以反应需在低温下进行。考虑到物质在液相中反应较充分，于是用液氮浴将重氮 甲烷转化为液体，再滴入草二酰单乙酯，但产率并不高。当用冰盐浴代替液氮浴（即重氮 甲烷仍为气体）重复上述实验时，发现产率和用液氮浴冷却时差不多，故用液氮浴或冰盐 浴冷却对产率并无明显影响。于是此两步反应用冰盐浴即可。3.3.3 .原料用量的选择由于此两步反应产率一直很低，因此多次改变原料用量来提高产率。在保持亚硝基甲基脲用量不变（9.0g）时，制得重氮甲烷后改变滴入重氮甲烷中的草 二酰单乙酯用量（、），发现当用量大于

38、时，草二酰单乙酯过量（因为在洗涤仪器时有 草二酰单乙酯的气味），故可知重氮甲烷的产量很低（2.0g）o当用量为、时草二酰单乙 酯完全反应，取用草二酰单乙酯时，产率比其它用量时高，故选用草二酰单乙酯用量为 为宜。在保持草二酰单乙酯用量不变时（），改变亚硝基甲基脲用量（10g），当其用量 小于9.0g时，草二酰单乙酯过量且产率很低，当用量大于9.0g时草二酰单乙酯虽不过量 但产率仍然很低。通过用一系列不同原料配比实验发现，亚硝基甲基脲用量为9.0g，草二酰单乙酯用量 为时，产率最高。所以选用亚硝基甲基脲用量为9.0g，草二酰单乙酯用量为。此外，在蒸馏重氮甲烷时需防止倒吸。因为重氮甲烷常温下为气体，

39、沸点-23C，易 溶于乙醚。在蒸馏时，随着温度的上升，重氮甲烷将会被迅速蒸出，至使蒸馏瓶中压强减 小，发生倒吸，此时应立即拔出蒸馏瓶上口塞，防止倒吸液进入烧瓶发生危险。3.3.4谱图数据分析从iHNMR图上可知产物有三种氢，分别在6为（1H ）, （ 2H , （ 3H ）处。从131HNMR 和13CNMR数据相符合。所以可以确定制得产品为重氮基乙基丙酮酸酯。合成2-氯甲基-5-乙氧羰基恶唑实验探讨3.4.1. 加热温度的控制有机反应对温度的要求非常高，关系到产率及产物的纯度。本实验所需温度是55 60C，在控制温度时，开始由于反应液较少，用电接点式温度计控温，不能使水银球完全 浸入溶液中，

40、故用普通温度计控温。当将溶液完全滴加完后，换用电接点式温度计控温。3.4.2. 滴加速度的控制当滴加速度非常缓慢时（1滴/5s），由于溶液中存在许多离子，使产物分解导致产率 降低。当滴加速度改为（1滴/2s ）时，发现产率明显增加。由此可见，对于此反应，滴加 速度加快会提高产率。所以该反应滴加速度保持在（1滴/2s）左右。3.4.3 .反应时间的确定当用TLC确定反应终点的到达时，发现滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后约10h 后反应已结束。若时间过长会使产物分解，降低产率。所以反应时间一般控制在滴加完重 氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后约10h为宜。3.4.4谱图数据分析从iHNMR图上可知产物有

41、四种氢，分别在6为（1H ）, （ 2H ）, （ 2H）, （ 3H ）处。 从13CNMR可得产物有七个碳原子，分别在6为，处。与我们要求制得的产物的1HNMR 和13CNMR数据相符合。所以可以确定制得产品为2-氯甲基-5-乙氧羰基恶唑。4. 实验实验仪器和药品：实验仪器：AM-300超导核磁共振仪（Bruker公司）HP-59988A型质谱仪CL2型恒温加热磁力搅拌器（巩义市英峪予华仪器厂）TYHW型电热套（巩义市英峪予华仪器厂）ZF 7 三用紫外分析仪（巩义市英峪予华仪器厂）色谱柱（35X4cm）旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）TP520C电子天平（湘仪天平仪器设备有限公司）FA20

42、04N电子天平（上海精密科学仪器有限公司）电接点式温度计（巩义市英峪予华仪器厂）密封蒸馏装置（一套） 实验药品：无水乙醇 （N%天津化学试剂有限公司）钠 氯仿（N%天津化学试剂有限公司） 草酰氯（N%国药集团化学试剂有限公司）甲氨水（25%30%中国医药（集团）上海化学试剂公司） 浓盐酸 尿素（N%天津市化学试剂一厂） 亚硝 酸钠（N%天津市化学试剂厂） 浓硫酸 无水乙醚（N %天津化学试剂有限公司） 乙醚（N%天津化学试剂有限公司） 氢氧化钾（N%天津市化学试剂一厂） 氯乙 腊（N97% 北京化工厂） Copper（ii）acetylacetonate NaHCO3 （北京化工厂） 饱 和食

43、盐水 无水硫酸钠（天津市伯迪化工有限公司） 薄层层析硅胶（青岛海浪硅胶有 限公司） 普通硅胶 乙酸乙酯（%天津市北方化玻采购销售中心） 石油醚（天 津市白世有限公司）.草二酰单乙酯（Ethyl chlorglyoxylate）的制备4.2.1. 制无水乙醇取100ml无水乙醇，加入适量钠，在冷水浴条件下使其反应。反应结束后（即钠完全 消失），在密封蒸馏装置中回流一段时间，蒸出无水乙醇。4.2.2. 制取纯氯仿在氯仿中加入适量无水CaCl2，除去其中的水，在长颈漏斗口放少许棉花，取50ml氯 仿过滤入100ml圆底烧瓶中，加热蒸馏，即得纯氯仿。4.2.3 .草二酰单乙酯的制备冰浴条件下，在100

44、ml圆底烧瓶中加入30ml溶剂纯氯仿，再快速加入草酰氯(防止进 水)。在不断搅拌下，将无水乙醇缓慢滴入圆底烧瓶中(约2h)。滴加完毕，继续在搅拌条件下保持在冰水浴中，用PH试纸检验不在有HCl气体放出 (实际仍有HCl气体放出，约30h)，蒸馏，收集122-130C的馏分，即是产物草二酰单乙 酯。将产品用封口膜密封，放入冰箱中，富集产品量，待用。产率：69%。亚硝基甲基脲(Methyl nitrosourea MUN)的制备在一个已称重的100ml三颈圆底烧瓶加入20g 25%的甲氨水溶液，滴加浓盐酸至溶液略 显酸性(pH=46)。加水至溶液总质量达50g，加入30g尿素使其完全溶解。接上冷凝

45、管， 加热缓慢回流2小时45分，再剧烈回流15分，把溶液冷至室温，将11gNaN09完全溶于其 2 中，将烧瓶放入冰盐浴中使溶液温度低于0C，得甲基服-亚硝酸盐溶液。用冰盐浴将250ml的烧杯四面围着，烧杯中加入60g冰和10g浓硫酸。在不断搅拌下， 缓慢滴加入冷的甲基服-亚硝酸盐溶液，其加入速度应使反应液温度不超过0C滴加结束后，亚硝基甲基服呈淡黄色结晶状泡沫固体浮在上面，立即抽滤，压干。再 将晶体与5ml冷水搅成糊状，吸滤抽干，放于真空干燥器干燥中至重量不变。产率为70%， mp： 123124C。重氮甲烷(Diazomethane)的制备4.4.1制无水乙醚在1000ml三颈烧瓶中加入约

46、300ml甲苯，加入适量金属钠，等甲苯开始沸腾时，立 即用聚四氟乙烯搅棒迅速旋转搅动。使钠在熔化时分裂成小珠，即钠砂。自然冷却后浸去 甲苯，加入乙醚，在密封蒸馏装置中回流一段时间后收集乙醚，即得无水乙醚。4.4.2重氮甲烷的制备在250ml蒸馏烧瓶中，加入用22.6g80%的氢氧化钾配成的24ml氢氧化钾溶液，80ml 乙醚。将混合物冷至5C以下，在不断搅拌下加入9.0g亚硝基甲基服。蒸馏烧瓶上连有冷 凝管及接受管，后接两个各盛20ml无水乙醚的圆底烧瓶，接受管浸入乙醚液面下，两圆底 烧瓶置于冰盐浴中冷却。在不断搅拌下将9.0g亚硝基甲基服加入蒸馏烧瓶中，上层溶液 立即变为黄色。在继续搅拌下开

47、始缓慢加热(50C),将有重氮甲烷蒸出。蒸馏乙醚直到馏 出物变成无色为止。大约蒸出2/3的乙醚以后，馏出物就变成无色。合并两圆底烧瓶中的 重氮甲烷-乙醚溶液，立即投入下一步反应。重氮基乙基丙酮酸酯(Ethyl diazopyruvate)的制备将盛有重氮甲烷-乙醚溶液的圆底烧瓶在冰盐浴中冷却至-5C，并在避光下搅拌，把用草二酰单乙酯和无水乙醚配成的溶液用1015min滴入其中。滴完后，恢复到室温，在 不断搅拌下保持20小时，生成的黄色固体将逐渐消失。将反应混和物在常温下减压蒸馏 至30ml，黄色固体又出现。放入冰箱中过夜结晶，过滤，用3X1ml冷乙醚洗涤三次，抽 十，在真空干燥器抽至恒重。产品保存到冰箱中