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1、化学药物注射剂特殊毒性研究的考虑要点和常见问题分析,主讲人：李真讲习班成员：王庆利、文 宇、张杰 康彩练、黄芳华 药品审评中心 2004.6,1,一、前言二、基本原则三、关注的几个要素四、要求五、结果的评价和应用六、常见问题及分析七、总结,主要内容,2,前 言,定义产生原因研究内容研究目的本讲目标,3,定义,刺激性是指注射剂给药后对注射部位产生的可逆性炎症改变过敏性（变态反应或超敏反应）是指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，常分为型、型、型和型溶血性是指注射剂引起的血管外或血管内溶血和红细胞凝聚等反应，常分为免疫性溶血与非免疫性溶血,4,产生原因,药
2、物活性成分本身、体内代谢物制剂所用辅料（如助溶剂、抗菌防腐剂，pH调节剂和缓冲剂、渗透张度调节剂和疏松剂等）有关物质（中间体、异构体、副反应产物、降解物、聚合体）或它们与体内蛋白质结合形成的复合物制剂的pH值、渗透压、粒径药物的相互作用等,5,研究内容,刺激性研究包括单次、多次注射给药刺激性研究和皮肤光毒性研究等过敏性研究包括反映型变态反应的过敏研究（如主动全身过敏试验和被动皮肤过敏试验等）、反映和型变态反应的过敏研究、反映型变态反应的过敏研究（如豚鼠最大化试验和皮肤光过敏性试验等）溶血性研究包括反映免疫性溶血反应的研究、反映非免疫性溶血反应的研究（如体外试管法等）,6,研究目的之一,帮助判断
3、处方和制备工艺的合理性比较不同处方和制备工艺所得注射剂的毒性比较制剂和原料药的毒性比较研制产品和已上市注射剂的毒性 优选出最佳处方和工艺条件 尽量减少由处方和制剂工艺所带来的新的安全性担忧（如新的特殊毒性反应或已有毒性反应程度的加剧）,7,研究目的之二,将毒性暴露结果向临床过渡预测临床应用的不良反应预测用药的安全范围提示临床研究的监测指标提示临床解毒或解救措施,8,本讲目标,引导大家重视特殊毒性研究深刻理解特殊毒性研究与药学、药理、毒理和临床研究的关联性保证注射剂特殊毒性研究的科学性和规范性使特殊毒性研究在保证注射剂质量和用药的安全有效性方面发挥应有的作用,9,注射剂特殊毒性研究的基本原则,应
4、体现整体性和综合性的原则注重具体情况具体分析的原则注重比较性研究,10,原则之一,应体现整体性和综合性的原则注射剂的特殊毒性由药物制剂本身引起不同注射剂的特殊毒性研究基础可能不同已有上市基础的注射剂会出现何种特殊毒性反应在临床应用时已有充分的暴露不同适应症的注射剂出现特殊毒性反应的可接受程度不同 根据药物自身特点，以注射剂本身为基础，通过结合药学、药理、毒理和临床研究工作来判断进行何种特殊毒性研究和如何进行特殊毒性研究和评价,11,原则之二,具体情况具体分析的原则物质基础不同毒性认知基础不同毒性作用各具特色现阶段某些试验研究方法具有一定的局限性 以注射剂的物质和已有的特殊毒性认识为基础，采取不
5、同的手段和方法，进行特殊毒性研究,12,原则之三,注重比较性研究以毒性反应为指标进行处方工艺的筛选与已上市同品种进行对比研究,13,注射剂特殊毒性研究时关注的几个要素,药物毒性的发生机制、影响因素和临床意义药物的临床应用试验方法试验动物的选择观察指标结论,14,要素之一,药物剂型 不同剂型的注射剂产生特殊毒性反应的性质和程度的差异，从而使得特殊毒性研究方法和内容亦有所不同,15,要素之一,药物原料 原料药为已上市的供注射用原料药，可参照已上市同品种的特殊毒性反应来考虑（复方制剂和制剂过程控制对产品质量有重要影响，尚应考虑是否会发生特殊毒性质与量的变化）原料药不是已上市的供注射用原料药，包括口服
6、原料药精制成注射用原料、自行合成或从动植物提取或发酵的原料药等 结合长期毒性研究结果 比较与已上市注射剂在来源和工艺方面的异同 必要时采取多种研究手段、延长给药周期、加大给药剂量和增加观察指标等,16,要素之一,药物辅料 考虑辅料的种类和用量 重点考虑辅料的应用史 使用没有拟给药途径使用史、非常规注射用或超出常规用量辅料的注射剂应进行充分的特殊毒性研究 使用有拟给药途径使用史但有报道有可能发生刺激、过敏和溶血反应的辅料的注射剂，需慎重分析相关资料，进行特殊毒性研究时应考虑辅料的毒性反应特点,17,要素之一,药物工艺 制剂工艺的变化对可引起特殊毒性产生的药物因素（如有关物质、微粒的数目和粒径等）
7、可能有明显影响时，进行特殊毒性研究时尚应结合制剂工艺来考虑,18,要素之一,药物质量研究 关注注射剂质量控制中能引起特殊毒性产生的关键指标（如渗透压、pH值、微粒的粒径和数目及有关物质等），结合质量研究结果进行特殊毒性研究，必要时延长给药周期、增加观察指标等,19,要素之一,药物稳定性 某些降解产物和聚合物等可引起特殊毒性反应发生，因此进行注射剂特殊毒性研究时应考虑药物的稳定性，如使用加速试验样品进行特殊毒性研究等,20,要素之二,毒性的发生机制、影响因素和临床意义任一毒性作用都有其特定的发生机制、病理生理过程及临床相关性，因此进行特殊毒性研究试验设计时必须结合拟考察毒性作用的发生机制、影响因
8、素和临床意义来进行,21,要素之三,药物的临床应用临床应用中观察到的不良反应 结合已上市注射剂临床应用中观察到的与特殊毒性相关的不良反应的发生情况，分析和明确该不良反应产生的物质基础，结合注射剂的自身特点进行特殊毒性研究,22,要素之三,药物的临床应用注射剂的临床应用方法 应结合注射剂临床给药的剂量、浓度、次数、方案、途径、部位，甚至是可能的误用部位进行特殊毒性研究,23,要素之四,试验方法根据药物的自身特点、拟考察的毒性反应的发生机制及药物的临床应用来确定,24,要素之五,试验动物依据拟采用的试验模型、给药途径和观察指标等选择,25,要素之六,观察指标根据所采用的试验方法确定观察指标，注意指
9、标的代表性和灵敏性,26,要素之七,结论分析对观察现象进行分析权衡药物效益风险比对处方和制备工艺是否具有合理性，药物是否能临床应用及临床应用时的注意事项进行提示,27,注射剂特殊毒性研究的要求,一般要求刺激性试验设计中应考虑的问题过敏性试验设计中应考虑的问题溶血性试验设计中应考虑的问题对于不同研究基础的注射剂的要求,28,要求之一,一般要求研究设计动物试验用药物给药方式观察部位其他毒性研究结果的借鉴比较性研究统计方法试验报告,29,要求之一,研究设计 应结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物临床应用的适应症和给药方法等来考虑 动物 种属的选择应依据拟采用的试验方法和观察的指标。动物的性别
10、、年龄和生理状态应符合拟采用试验方法的要求,30,要求之一,试验用药物 应与用于人体的制剂一致，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶剂等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求给药方式（包括剂量、途径和方案）应根据所采用的试验模型和拟定临床应用的情况来决定,31,要求之一,观察部位 给药部位 周围组织或可能暴露于受试药物的部位其他毒性研究结果的借鉴 能充分反映的可以替代 有所提示的进行进一步的研究,32,要求之一,比较性研究 有相同给药途径上市注射剂 毒性应相当或更小 样本例数的确定应遵循统计学的基本原理统计方法 根据实
11、验模型和试验方法选择试验报告 实验方法、受试物、实验动物、实验步骤、观察指标、实验结果和结果评价,33,要求之二,刺激性试验设计中应考虑的问题实验动物给药的频率与期限可逆性观察受试物对照组剂量给药方式同一动物进行多种研究,34,要求之二,实验动物 依据观察指标和拟采用试验模型 一般首选家兔给药的频率与期限 依据拟定临床应用的情况 重复给药试验，一般每天给药一次，给药期限最长不超过7天，特殊情况下增加给药周期 偶尔给药的受试物可采用单次给药可逆性观察 停药后恢复期的观察 可逆性评价应包括局部及相关部位的反应,35,要求之二,受试物 与用于人体的制剂一致对照组 溶媒和/或赋形剂 已上市相同给药途径
12、注射剂剂量 受试物浓度和总剂量 一般采用与临床制剂相同浓度 可以通过改变给药频率进行剂量的调整 必要时进行不同浓度的刺激性试验,36,要求之二,给药方式 给药方案应尽量与临床用药方案一致 给药途径和给药部位应与临床用药一致 设计给药容积，给药速率和给药频率时，应考虑所选用动物模型给药部位的解剖和生理特点同一动物进行多种研究 可在同一动物身上进行不同给药途径的刺激性试验研究，并可在对侧进行对照试验,37,要求之三,过敏性试验设计中应考虑的问题过敏性研究种类的确定试验方法剂量设计对照,38,要求之三,过敏性研究种类的确定 药物自身特点（如化学结构等）其他药理毒理（长期毒性）的试验结果 临床适应症及
13、给药方式试验方法 给药途径 需考察的过敏性可能的发生机制,39,要求之三,剂量设计 建议进行剂量探索，以找到过敏和无过敏反应的剂量，避免假阴性和假阳性结果的出现对照 应设立阳性和阴性对照组 已上市相同给药途径注射剂,40,要求之四,溶血性试验设计中应考虑的问题试验方法 未有相同给药途径上市注射剂 在长期毒性研究中兼顾考察注射剂的溶血性，如提示出现溶血时，应进行进一步研究 已有相同给药途径上市注射剂 常规体外试管法 与已上市注射剂进行比较性研究 必要时进行动物体内试验,41,要求之五,对于不同研究基础的注射剂的要求创新注射剂 重点关注药物本身固有的毒性 结合长期毒性研究结果进行研究 结合药学、药
14、效学、药代动力学和临床应用进行评价有相同给药途径上市注射剂 重点关注原辅料来源及处方工艺的不同可能引起的新的毒性或已有毒性反应程度的加剧 通过与已上市注射剂进行比较来进行研究和评价,42,研究结果的评价和应用,结果的评价结合药学、药理、毒理及临床应用进行综合评价明确注射剂能否进行临床应用及临床应用时应关注的问题等,43,研究结果的评价和应用,阳性结果的评价创新注射剂 结合药效学、药代动力学研究结果来分析和判断是否一定要采用注射给药途径 结合注射剂的临床治疗地位权衡该注射剂临床应用的利益风险比 尽可能分析特殊毒性产生的原因，考虑是否可以通过改变处方和工艺来尽量减少特殊毒性的发生 分析现有研究是否
15、充分暴露毒性反应的时效和量效关系，是否能指导临床合理用药,44,研究结果的评价和应用,阳性结果的评价有相同给药途径上市注射剂 一般而言毒性应与已上市注射剂相当或更小 比已上市注射剂的毒性强，建议重新进行药学研究工作,45,研究结果的评价和应用,结果的应用控制产品的质量明确注射剂的用法用量、注意事项、禁忌等,46,常见问题及分析,受试物不能代表临床所用药物试验研究未结合药物的自身特点来考虑试验设计未结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物的临床应用来考虑检测方法和观察指标的灵敏度不够未正确评价研究结果实验结论以偏盖全忽视与其它研究的关联性,47,问题之一,受试物不能代表临床所用药物药物内在质
16、量不同改变处方、工艺,48,问题之二,试验研究未结合药物的自身特点来考虑原辅料质量,49,问题之三,试验设计未结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物的临床应用来考虑过敏性溶血性血管刺激性,50,问题之四,检测方法和观察指标的灵敏度不够体外试管法进行溶血性研究血管刺激性研究结果的观察,51,问题之五,未正确评价研究结果对试验观察到的现象不做分析 结果的判断 结果的推论忽略甚至故意舍掉个别出现毒性反应的动物,52,问题之六,试验设计中仅对特殊毒性反应的某一点进行了考察，但却将这一点的结论扩大到一个面，对注射剂的毒性反应作出错误的判断溶血性研究,53,问题之七,忽视与其它研究的关联性药学研究长期毒性研究临床应用时出现的相关的毒性反应,54,总结,把握整体性、综合性和具体问题具体分析的原则是保证注射剂特殊毒性研究科学、规范的基础比较性研究是达到特殊毒性研究目的及对产品做出正确评价的有利保证,55,谢谢！,56,
