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1、张 爱 华南京医科大学附属南京儿童医院肾科Mobil:13813909073Email:,难治性肾病发病机制及治疗进展,筹版潭誉始神窑吹钓瘟藤掷凝垛幸涛西撼准乳踊部硒圆土班溜释疫规膊翻难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,概述,人类疾病谱正在发生变化，慢性肾脏病（CKD）已呈现流行特征CKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导致病死率和致残率高等特点，目前已成为影响我国国民健康的主要疾病,USRDS,2004,前躇削割箕率泡亲昌痔钮缠宏嚼臭题厨唾腰理当可看斩侈失瑰扔窗漱囚推难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3
2、个月，伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿成分或影像学检查异常）GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据,肾病综合症、IgA肾病、肾小管间质性疾病及遗传性肾炎紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎糖尿病、高血压、肾动脉狭窄等引起的肾损害,CKD定义,荤劫育通飘铰售纽血谷篙旅即眠既阜例盾伊将载末抗游邵断煽奋稽会莽袭难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,激素依赖(SD)：对激素治疗敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者激素耐药(SR)：指足量激素治疗4周无效的肾病综合征患者，除外感染和遗传因素，其中包括初治耐药和复发后
3、变为对激素耐药（后期耐药者）反复发作(FR)：指肾病综合征患者经治疗缓解后半年内复发2次以上，或1年内复发3次以上者。复发是指经激素正规治疗完全缓解后7天内连续3天尿蛋白定性3。,日本学者仅将NS患者用激素和其他免疫抑制剂治疗6个月仍无效者，才称为难治性肾病综合征,难治性肾病定义,冤锗脉废苇嫩的爪浸贬哄仟弦紧草瑞新督酱颁吝脱兄闽按鞠豹映蔑愈平拉难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,原发性糖皮质激素耐药性肾病综合征各种病理类型均可出现，常见的病理类型有：,膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）膜性肾病（MN）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）系膜增殖性肾小球肾炎（MsPGN）微小病变型
4、（MCNS）,微小病变型肾病（MCNS）只有少部分激素耐药，免疫荧光以IgM或C1q为主的沉积者易出现激素耐药,难治性肾病病理类型,倪嘘膏同捉贺专欢鄙玉滑袖曼邢溅董官桩毋炭赂你呀溉妻原勒移雪级曳哮难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,既可能是患者本身的疾病性质所决定的，也可能是由于治疗不规范所导致的对于肾脏科医生而言，当接诊初治的肾病综合征患者时，一定要规范用药，并做好必要的宣传教育，使患者能够接受正规的治疗方案并完成疗程，不要半途而废，尽量减少医源性难治性肾病综合征的发生率当接诊难治性肾病综合征患者时，应该认真分析和寻找患者出现难治性肾病综合征的原因，针对其原因进行相应的
5、处理，最大限度地使难治性肾病综合征患者的大量蛋白尿得以缓解。,非常复杂,难治性肾病病因,冬狡抄吕陶郡全野闻蔗耽提拓歼课露伦配朱饺坟鲤奉襄府挛吉席擂晌徐崭难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,难治性肾病病因,糖皮质激素受体,GR位于胞质中GR位于细胞核，不依赖于配体，无竞争性结合GRE由于GR含有完整的转录激活区和DNA结合区，与GR形成异二聚体，因此，GR极有可能在转录水平上与GR相互拮抗，通过影响GR的功能而发挥作用,窗疲钳更惭恼润镍凶练丙章心技娥饶砂廷归鼎瘴陵鹊乓典朔锯府沟赋痒写难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,既往研究中一直将GR与GR等同视之
6、，直到1995年，Bamberger等才首次提出“GR是一种内源性GR效应拮抗因子”的观点。何庆南等研究认为INS患儿外周血单个核细胞内GR与 GR表达比例失调，GR表达亢进，是导致继发性激素抵抗的一个重要因素。近年来GR基因NR3C1与GC耐药的关系受到重视，陆续有报道NR3C1基因突变可导致家族性GC耐药或获得性GC耐药。,GR是一种内源性GR效应拮抗因子,难治性肾病病因,袁运迪摔聊加女巫殃凳睹苞召希批涪识椅缉哭陛悬苦醛螺睛蚊痹贷挠剔猛难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,难治性肾病病因,热休克蛋白(HSP)是一组在正常状态下含量极低或无结构高度保守的蛋白庞大的家族，根
7、据其功能和分子量的不同分为三族：HSP90族、HSP70族、HSP低分子族HSP90是GR的重要伴侣蛋白，过量的HSP90可使HSP90与糖皮质激素受体结合的反应曲线右移，造成糖皮质激素受体复合物的稳定性减低，从而使有效的糖皮质激素受体数目减少HSP90/GR比例失衡时，可能影响整个GR在核内外的循环过程，造成GR在多个环节上的功能发挥障碍，从而造成GC与GR结合障碍，而影响GC的治疗效果,HSP90在一定程度上决定着组织对GC的敏感性,督医缓烘肯姥匹乒邹契钳菇肪苛邱漳独楔芯谐聚嘶钟唉婪脾池印仓袋峪兑难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,11-羟基类固醇脱氢酶(11-HSD
8、)是 GC代谢酶，体内有11-HSD1和11-HSD2两种类型，其中11-HSD2为单一氧化酶，通过催化皮质醇的氧化反应将其失活为可的松。研究显示：11-HSD2表达水平和活性增加，能使GC失活，引发GC耐药现象。,难治性肾病病因,牛镜刮锣用劈铭捷伎樟鉴徽蚂胺奉际庐往冯痒象村馋奴刮手阻观碗稳麓莽难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,肾活检表现为重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎等病理类型的肾病综合征，往往对激素的反应差，易成为难治性肾病综合征继发性肾病综合征，如糖尿病肾病、脂蛋白肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病毒相关性肾炎、肿瘤合并的肾病
9、综合征，多为难治性肾病综合征,病理类型,难治性肾病病因,博睦概乱芒迫性糜祸般舵罗袁放鼻伦喀它莱羽爱滁轨谐嫉翟戈跃绅廓法猫难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,激素治疗不规范,激素剂量不足：对于原发性肾病综合征，首选治疗药物是激素。在肾病综合征治疗过程中，尤其是在诱导缓解阶段，必须给予足量激素。激素剂量不足有可能使肾病综合征患者对激素不敏感；激素剂量过大，除了药物浪费外，将导致过多的激素不良反应，除非有激素冲击治疗的指征，应尽量避免。激素减量过快：临床上常见到肾病综合征患者激素治疗有效后，由于医生指导不力，或患者害怕激素的不良反应，或个别“中医”误导，患者激素减量过快，导致肾
10、病综合征复发，甚至成为难治性肾病综合征。,难治性肾病病因,讫辩已胆鞍耍饰阔肌踌忽沮睹皆想竖绳拦惜缄肠钮大石良喜邹休热切敦坏难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,并发症,感染：NS患者本身易于感染，使用激素更易感染。激素还可以掩盖症状而使之不易察觉。因此，激素疗效不好的患者，应注意查找口腔、肺部、泌尿道、皮肤疖痈等感染。深静脉血栓：深静脉血栓是肾病综合征的常见并发症，尤其多见于膜性肾病和血浆清蛋白低于20 g/L的患者，深静脉血栓形成后，会影响肾脏的血液循环，即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低，但到达肾脏组织的药物有限，而出现难治性肾病综合征。,难治性肾病病因,腻窟帛蕉私
11、统靠幕坛次资蛀堕擅庙任尉琶凝郴种冕舟杭越旋庙攻先媒狞腕难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,并发症,继发性甲状腺功能减退：肾病综合征患者由于甲状腺素结合蛋白的大量丢失，常出现继发性甲状腺功能减退，在予以甲状腺素纠正甲状腺功能后，激素疗效常有明显的改观。蛋白质及脂肪代谢紊乱：严重的低蛋白血症，会使肾组织局部高度水肿，影响肾脏的血液循环和药物的疗效。严重的高血脂症，加重肾组织的损伤，影响肾脏的微循环，降低药物的疗效。急性肾功能衰竭：肾病综合征患者发生急性肾功能衰竭后，肾脏的血液循环急剧下降，肾组织无法得到治疗药物。,难治性肾病病因,朔璃袭箱达派趾籽穆卤佰苞诚迁瞄晓雄颁凡拈浓逸浑
12、承历席闹姚雇谆赔估难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,遗传因素,难治性肾病病因,一些最初在家族性或先天性肾病综合征病例中被确定的致病基因，如 NPHS1、NPHS2、ACTN4、WT1、CD2AP等，近年来发现这些单基因突变可导致非家族性/先天性即所谓散发性SRNS，其中对于NPHS2基因、WT1基因与散发性SRNS的研究相对较多,灿攘夯揪厌慎蚊驶括试棕酶往娩返革乙晴峰弓峭碱扎捡秀犹贬旧猜瓤宪窜难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,NPHS2基因突变,散发性SRNS患儿中NPHS2基因突变发生率可达30%，而SSNS患儿未检测到突变在欧美国家，大样本S
13、RNS患儿进行了NPHS2基因突变分析，在152例散发性SRNS患儿中检出了29例具有NPHS2基因突变；在 172例散发性SRNS患儿中检出了18例具有NPHS2基因突变在我国，丁洁教授曾对23例散发性FSGS患儿进行了NPHS2基因突变分析，发现1例存在突变，突变发生率为4.3%临床无典型特征：发病年龄变异较大，从新生儿-36岁；病理改变除FSGS和MCNS外，还有MsPGN、IgM肾病、弥漫性系膜硬化等，其中FSGS占多数；其他免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A治疗效果不佳；肾移植后不再复发,在SRNS开始免疫抑制剂治疗前，应先进行NPHS2基因突变分析,马捕霄翅延障嫁诫邵韵借斜栋孙调禁距
14、惊莹初瘸上婉雌办税蛙汇磅糙腹器难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,2003年Lowik等分析了10例散发性SRNS病理表现为FSGS的患儿，发现1例女孩存在基因内含子9的突变。2004年Ruf 等对115例散发性SRNS患者进行了基因突变分析，发现8例存在突变，其中男性发生率为3/60，女性发生率为5/55，其中1例女性合并Willms瘤，4 例女性表现为孤立性SRNS，2例男性合并有泌尿生殖系统畸形，1例男性表现为女性表型。,WT1基因突变,俘递欢哉拧赢稻辆布锌贡瑰枯除巴肆摄肩趟搓迎儒童轻络器练刷吻恨调脓难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,日本学者
15、曾对6例SRNS患者(FSGS和MCNS)进行7个疗程的低密度脂蛋白提取法治疗，发现：4例患者获得完全缓解，1例不完全缓解,脂质代谢,INS，尤其是SRNS患儿常有严重而持久的脂质代谢紊乱,载脂蛋白apoE基因的多态性与SRNS有一定的关系。研究发现SRNS患儿apoE基因的2等位基因频率明显高于SSNS患儿和对照组,高脂血症可能是导致SRNS的重要机制之一,难治性肾病病因,接萌班琴筏扩菩状睬藕早郧凹准匪庶钦看石岁耳推匈赂力卿亢底醛冷嘶厘难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,激素耐药型FSGS患儿血管紧张素转换酶(ACE)D等位基因频率明显高于对照组。SRNS患儿肾组织AC
16、E mRNA 的表达增高,肾素血管紧张素系统,难治性肾病病因,克摸搓砌玩袋把乔宴迎银瓶李钦旺瞅拧奥刺缔眠综侗篇宁御兰姨影腔服堕难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,难治性肾病病因,其他,重度浮肿：重度浮肿患者，胃肠道也高度浮肿，此时口服泼尼松后，胃肠道的吸收利用度显著下降，达不到有效的血药浓度，影响激素的效果肝功能不好：强的松本身无治疗作用，需在肝脏加氢转化为强的松龙后，才具有生物学效应。因此，对于肝功能不好的患者，若需使用激素，最好静脉给予甲基强的松龙药物之间的相互作用：若患者同时服用其他药物，如利福平、卡马西平等，这些药物能增强肝微粒体细胞色素P450加单氧酶的活性，使
17、激素的排泄速度加快，血药浓度降低，药效下降,煞立姆济嵌纱征范何茶舶路翟蛮荫孪牡蚌陀枪艘讲兽柠桌般涨涛洗饮蚊面难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,难治性肾病治疗,合并症的治疗,对于因激素治疗不规范和激素使用方法不当引起的激素不敏感患者，应调整不合理的激素治疗方案和给药途径，按正规方法给予激素治疗由感染、继发性甲减、急性肾功能衰竭等并发症引起的难治性肾病综合征患者，应针对性地纠正相应的并发症，可能会使部分患者对激素敏感,萎啼院匿屿灿谢窍毙招谚篇囊笛受镁辟姥针插医协奖氏膳崭笼印勤改谍补难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,对症治疗,包括利尿消肿、降低血压、降
18、脂。利尿多选用袢利尿剂与保钾利尿合用，但要注意低血容量、血栓形成、高尿酸血症、电解质紊乱等不良反应。对于顽固性水肿，应给予低分子右旋糖酐等扩容后再给予速尿静脉注射，连续使用7-10天。必要时可使用人血清清蛋白扩容后利尿，也可单超治疗。,使用人血清清蛋白的指征有：重度水肿，利尿剂无效重度水肿，使用利尿剂后出现头晕、血压下降、心率增快等容量不足的表现短期内出现少尿、血肌酐增高等肾脏缺血的表现,难治性肾病治疗,艰牡姚哦碌视丈慰役踊朔婴糖樟青球乖阎适芍砚写铰帛氧难抽痞犹奶闯书难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,糖皮质激素-强的松,诱导缓解阶段：2.0 mg/Kg.d，最大剂量60
19、 mg/d，分次口服，一般足量不少于4周。巩固维持阶段：以原足量两日量的2/3量，隔日晨顿服4周，余1/3量次日晨顿服，如尿蛋白持续阴性，以后每2-4周减量2.55 mg维持，至0.250.5 mg/Kg维持3个月，以后每2月减量2.5-5 mg至停药。国外学者根据Meta分析结果，建议采用强的松60 mg/(m2d)维持6周，之后改为40mg/(m248h)最少再维持6周的治疗方案。,难治性肾病治疗,申黄遣噬捉窿吝塘诫冕锭贤族舜园凛保窃策妻恭拈街却伟纯厅侵邦李盟念难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,糖皮质激素-甲强龙冲击治疗,MP冲击疗法诱导缓解快、治疗作用强，通常24
20、小时迅速排泄，用药量及用药时间大大缩短，减少了激素长期应用的副作用。适用于MCNS呈FR或SD和FSGS呈SR者。副作用：继发感染、溃疡活动、血压升高、神经精神病症等。,难治性肾病治疗,屿涨嘲贿桂联拧等段羚爆炸立欧哄蛾柒右却簇铀瞅畔剥漱盛伴乡殷拽去姥难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,甲基强的松龙用量15-30mg/kg/次(总量1g)，置于10%GS 100ml，12 h 内滴入，连用3 d 为1个疗程，冲击后48 h，继以泼尼松12 mg/kg.d隔日顿服维持，间隔12周再使用第2个疗程，一般应用 23个疗程大剂量甲基强的松龙冲击时需掌握3L原则：不要太晚(Late)
21、使用;不要太低(Low)剂量;不要太长(Long)时限。建议1个疗程有效后不必再使用，对CD4与CD8增高者均有效，根据血白细胞、CD4、CD8的变化考虑是否需要再使用下一疗程下列情况禁止使用甲基强的松龙冲击治疗：白细胞3000/mm3；CD4细胞200/ul；CD8细胞100/ul；伴活动性感染；高血压,糖皮质激素-甲强龙冲击治疗,难治性肾病治疗,宿篷篡销抉邑抱霹籽坪箔想援淑攻纂敝厄瞻鹰蜂石硬屉饯厂卯抡予正枝叹难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX）,国内外学者仍将CTX作为SRNS 的首选细胞毒药物，尤其对于SRNS-MCNS患儿更有效。Me
22、ta 分析结果表明大剂量CTX 与泼尼松(1mg/kg.d)联合治疗效果最好。CTX对体液免疫的抑制较强，小剂量能抑制细胞增殖；中剂量能抑制Th(CD4)细胞；大剂量能抑制Ts(CD8)细胞且作用持久。有检查条件的单位在使用CTX前查CD4与CD8，如CD8增高选择大剂量CTX将会获得更理想的治疗效果。,循证医学证据,难治性肾病治疗,窑铺脏纂恃怖蜜渝莉啦嘱锦篡妆辊钞卓或筛愚狈葵搏彻掖偏捎禁宿交遂乳难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,为烷基化抗细胞代谢药，是目前用于治疗SRNS研究最多、应用最广泛的细胞毒类药物主要作用于细胞分裂周期S 期，药理作用与其减少B细胞分泌抗体有关
23、，并可干扰DNA的合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。主要用于常规激素治疗无效或大剂量激素冲击无效的SD和FR。,免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX）,难治性肾病治疗,柳江剑嘲骤靛呐选佩迹近奶捉俘在址邵漠矽责磁刁扣陆辛望秘镣留担勋郝难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,传统用法：CTX 2-2.5 mg/Kg.d，疗程8-12周，可延长NS的缓解期，但副作用大。目前常采用冲击疗法,CTX剂量500750mg/m2/次，置于生理盐水100ml中缓慢静滴（维持12小时），而后需水化疗法3050 ml/kg，每隔4周使用1次，连续应用810次；或连续应用6次，而后每隔3月再使用1次
24、，连续应用2次，每隔月再使用1次，连续应用次，总量不超过150 mg/kg CTX采用剂量812mg/kg.d，加入5%葡萄糖盐水100200ml内静滴12小时，连续2天，1 次/2 周，连用3-4个疗程，以后每1-3个月用药一疗程，累积剂量不超过150mg/kg,免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX）,难治性肾病治疗,霄臭裔官型扎衍材殷墩印庭乏挑硝剥搓澄闹镰喘盯饰伸需尔帚秒顶遂卓婿难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,CTX总量不超过150 mg/Kg（性腺损害阈值为300 mg/Kg）治疗日给予10%葡萄糖25-50 ml/Kg水化CTX冲击过程中辅以泼尼松0.5-1.0 mg
25、/Kg隔日顿服，并渐减量。注意事项：如中断CTX治疗而复发者，只要CTX累积量不超过前述总量，还可继续用药，治疗仍会有效。剂量饱和后仍复发，1年内禁止再次使用。副作用：近期出现脱发、胃肠道反应、外周血白细胞下降、感染及血尿等，远期对性腺有影响。,免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX）,难治性肾病治疗,瞒靴曝壹粒伶义裤丽菠亭比技纪臆堕椒喷首苟则镍烘丈数喀婚渡忧凸耗漓难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂：环孢霉素（CsA）,CsA是第三代选择性细胞免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活化，阻止其释放细胞因子，使病变的肾小球基底膜电荷屏障得以恢复，尿蛋白排泄减少。有检查条件的单位在使
26、用CsA前查CD4与CD8，如CD4增高选择CsA将会获得更理想的治疗效果。国外学者将其广泛用于SD、FR或不能用激素治疗的RNS，其总有效率达到70-90%。CsA疗效受肾脏病理类型的影响，MCNS、MsPGN疗效好，适用于激素中毒、影响儿童正常生长发育、对CTX或其他细胞毒药物疗效不好者。,循证医学证据,难治性肾病治疗,亦磊粉诧曙凋墨吨觉恤憨谜搏腋妖钟龄藏伎攻赵渴山蚤罕悦朴崎否脓戊搬难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂：环孢霉素（CsA）,初始剂量5 mg/kg.d或150 mg/(m2 d)，每12小时1次，建议诱导期6个月,于服药后12周末查CsA药物浓
27、度，如CsA浓度低可考虑首先加用钙通道阻滞剂；或增加环孢素的剂量，调整至有效血浓度为100200g/L，200g/L时减少CsA的剂量0.51 mg/(kg d)因进食、脂肪食物影响该药的吸收，空腹服药平均血浓度几乎是进食时的两倍。因此，要求在进食前1或进食后23服药血脂过高时同样影响药物与受体结合发挥作用，如高脂血症患者治疗个月以上临床症状与体征未改善时，可考虑加用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMA-CoA)还原酶抑制剂如他汀类药物降低血脂水平。,诱导缓解阶段：,难治性肾病治疗,邑离闭工疏帚甩澡藩综迟嘱都捞习滑配匹蝇歪镇天丘箔贞愚辛群刃社蛾合难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制
28、及治疗进展,免疫抑制剂：环孢霉素（CsA）,巩固治疗阶段：,此阶段的血浓度30g/L时可维持其缓解严格监测毒副作用，即服用环孢素期间在诱导缓解阶段每1个月查1次肝肾功能与血常规，巩固维持阶段每3个月查1次肝肾功能与血常规每3个月查肾小管功能如NAG酶、C3、2巨球蛋白，尿蛋白电泳等，如血肌酐上升超过原来水平的30%或伴有肾小管功能异常时，则应将剂量减少25%50%或停药减量或停药过程中肾病复发,可再次增加剂量或恢复到原剂量。如连续使用CsA 3个月无效即认为CsA耐药,则应停用。,进入维持巩固治疗阶段，每3月减25，减至1mg/kg.d时维持612月,难治性肾病治疗,骂洱抿姚窘檀影娇富拧惠汲醇
29、僚谬暖鹊借拴骚灶谎膳克肪膨垢疙狞页廖婆难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂：他克莫司（FK506）,是一种高效免疫抑制剂，此药用于移植病例，近年来有试用于RNS者初始剂量0.1 mg/kg.d，每12小时1次，有效血浓度维持在5-10 ng/ml，诱导期建议6个月，而后逐渐减量维持，每3个月减总量的25%，总疗程624个月服药注意事项、监测与调节药物浓度要求及减量的方法同CsA减量或停药过程中肾病复发,可再次增加剂量或应用原剂量；如连续使用他克莫斯6个月无效即认为他克莫斯耐药,难治性肾病治疗,沃青兄森商程眷其札覆逻月耙广甘缮乎挺镶少势龟舵落刊凰耗摘史始进源难治性
30、肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂：霉酚酸酯（MMF）,本药活性成分为霉酚酸，是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）的抑制剂，可选择性抑制T、B淋巴细胞DNA合成而发挥免疫抑制作用。1998年Briggs首次将其用于成人肾小球疾病的治疗，取得了良好的疗效，现广泛应用于RNS的治疗用法：初始剂量为20-40 mg/kg.d 或1000-1200 mg/m2，MMF的血药谷浓度在2.54 mg/L之间其效应才能表现出来，建议诱导期6个月；而后每36个月减少10 mg/(kgd)维持治疗，总疗程624月如连续使用MMF 6个月无效即认为MMF耐药,难治性肾病治疗,堰竿惭源
31、节磨连腹逞鸡挡扼周空绷虹芒窒琵属龚崔音视逼疙锐草睦娜绰贰难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂：雷公藤多甙,双倍剂量：雷公藤多甙2mg/kg.d，分三次口服，持续服用4周（不宜超过1个月），减半量(1mg/kg.d)维持2个月，再减为隔日晨起顿服3月，剂量为减量前两日量的一半(1mg/kg.qod)，除非病情确有需要，再维持36月，无复发即可停药。但应避免青春期用药，推荐使用双倍剂量雷公藤多甙。单倍剂量:雷公藤多甙1mg/kg.d，分三次口服，连续服用3个月，减半量(1mg/kg.qod)隔日晨起顿服维持3月，除非病情确有需要，再维持36月，无复发即可停药。,难治
32、性肾病治疗,介迫躲酮疑笑承哀竹跑堤弟纸撞路误元缉礁究诗植薄啤际鹿言殷渗买陀融难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂：利妥昔单抗（Rituximab）,利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，特异性地与跨膜抗原CD20结合CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。抗原抗体结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应，B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）利妥昔单抗对SRNS FSGS有效（375 mg/m2，单次静脉滴注，复发可静注第2次或每周1次，连续使用4次）,
33、难治性肾病治疗,戍饵拂豌么症您曲忘遥闲甭故缕闲黔昧末奄衅绥宪邱酷叫电守寻与玩铝渣难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,国内外学者仍将环磷酰胺（CTX）作为SRNS的首选药物，尤其对于SRNS-MCNS患儿更有效，静脉CTX 冲击的完全缓解率可达82.4%；口服CTX 812 周的治疗，SRNS-MCNS 患儿缓解率70%，静脉CTX冲击治疗较口服效果更优环孢素（CsA）在SRNS-MCNS 的应用,其完全缓解率约50%。SRNS MCNS对常规剂量的皮质激素不敏感，但甲基泼尼松龙冲击治疗可能有效,免疫抑制剂的选择：MCNS,循证医学证据,儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，
34、2008，西安,阮暖料喘锻饯糖文茶布筐迈穆伐舀章鸯伴降吼傀遣宏廖懊蒜慧氰杰扫鸡花难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,FSGS 不是一种单一的疾病，而是一个由各种病因引起的临床病理诊断，是导致儿童慢性肾功能衰竭的最主要的病理类型，约25%30%的FSGS 儿童在起病5 年后发展到慢性肾衰，而最初是否对免疫抑制剂有效对其预后影响很大。因而，理想的免疫抑制剂选择甚为重要。主要的治疗方案为他克莫司（TAC）、CsA、大剂量CTX冲击疗法、大剂量激素冲击疗法加用烷化剂、长春新碱。,免疫抑制剂的选择：FSGS,TAC对激素耐药性肾病完全缓解率为84%CsA对SRNS-FSGS 57%
35、的患儿有改善,其中36%完全缓解用CTX 冲击治疗27-42.9%有效，6次后延长其使用时间可使缓解率到25-60%，但口服CTX的较大样本的研究却为阴性。,循证医学证据,儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安,劈各俊憋牡优夯涉糟蔽糠泊父棱潜爬萄始蒲尝金阀檀魔磅敦彪思轧坍橇豪难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂的选择：FSGS,甲基泼尼松龙冲击继用泼尼松和烷化剂,治疗1 年后,至少60%有明显改善,43%获完全缓解 长春新碱（VCR）冲击治疗对SRNS-FSGS可能有效（2/8完全缓解，1/8部分缓解，2/8无效，3/8肾移植 利妥昔单抗（Ritux
36、imab）对SRNS-FSGS有效 MMF对SRNS-FSGS无效，但有学者研究报道可能有效，尚待远期疗效观察；口服CTX在SRNS-FSGS也是无效的。在此病理类型免疫免疫抑制剂治疗的基础上加用血管紧张素转移酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素拮抗剂（ARB）有降低蛋白尿与保护肾功能的作用,循证医学证据,儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安,苏舒攘镀娶对炳谩吐酸谤槛崖孔喧笼邱刊抨赁顽帧森忽拟糠收煎虹怨重沁难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂的选择：MsPGN,治疗首选静脉CTX冲击或CsA或TAC,循证医学证据,儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2
37、008，西安,潜植壤蔓预趾纸烩刺搏撇剑胚噪冶水督捞鼎及故稼趣晰麓缎奈雌银声拎虫难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂的选择：MPGN,是一种逐渐进展，约80%100%病人对激素耐药，最终发展为终末期的肾小球疾病(611年中有50%的病人进入终末期肾衰，20年中90%病人进入终末期肾衰)首选甲基强的松龙（MP）联合CTX冲击，CsA或TAC或MMF可能有效。,循证医学证据,儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安,届催禹钮鄂荧毅佬愈歼俺舌罚确烂驮截红摘草湿节取女漠蓖救摊妒埋附申难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫抑制剂的选择：MN
38、,一般20%30%的患者可部分或完全自发缓解，20%30%的患者随访10年后发展至肾功能衰竭治疗上可选药物CsA或TAC或咪唑拉宾,循证医学证据,儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安,犊位邻请余昨癣膊猛毯己拂椰晌纱撩抡禄垢迢聘青漓集净炬敲卖叼揽专多难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,抗凝剂,RNS患者常伴有高凝和血栓形成，而激素及利尿剂的应用，常加重此种并发症现常用低分子肝素（LMWH）抗凝，LMWH可以缓解肾小球内高凝状态，阻止肾损害的进展，其本身含有大量负电荷，可以补充肾小球基底膜丢失的负电荷，起到修复作用，减轻蛋白漏出,难治性肾病治疗,管粱脐址雾台搜猫
39、型蠢雁溪粗赌夷瘴初岭荆秦江珠逝岗究南诛岩蚜服勺颗难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,ACEI和ARB,RAS参与进行性肾损伤过程此类药有助于缓解肾小球内高血压、高滤过、高灌注，不仅降低血压，且可减轻蛋白尿，延级肾脏病进展所有临床表现为SRNS的患者均需使用ACEI，使血压严格控制在130/80 mmHg以下，将有助于延缓ESRD 的进展建议长期使用，疗程至少不小于6月常用药物有：卡托普利 0.5-1.0 mg/(kgd)、依那普利0.2 mg/(kgd)、福辛普利 0.3 mg/(kgd)等,难治性肾病治疗,拥祖测剃右颁廷龄驹币疑姆谗帧奄昼妥邮咳呸儒人鞋项酝扫膨乃惕坍豌栈
40、难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,免疫调节剂,适用于常伴有感染的RNS者，常用于辅助治疗左旋咪唑，2.5 mg/(kgd)，隔日服用，疗程1224月副作用有流感样症状、胃肠不适、皮疹、中性粒细胞下降等，停约即可恢复,难治性肾病治疗,乒织叠靳澳援啸砾淡茨拄阁采蛙唐怎侠诱钝琐碘舶彰蛇介佰戎监暴斥衡冠难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,治疗中须注意的问题,临床同为SRNS，但病理形态表现不同，对各种免疫抑制剂的治疗反应也不同，在预后及自然病程上有很大差别，对激素治疗效果不佳肾病综合征的患者行肾组织活检确立病理类型是非常必要的，因而一旦明确 SRNS建议尽
41、早进行肾活检在选择免疫抑制剂时，对患儿的年龄，尤其是青春期应予高度重视，青春期患儿可考虑以CsA或TAC为首选在SRNS中重视其他辅助治疗，如ACEI或ARB可以降低蛋白尿和高血压，特别在难以控制的蛋白尿中有一定作用，所有临床表现为SRNS 的患者，血压均应严格控制在130/80 mmHg 以下，将有助于延缓ESRD 的进展,垄就恶涎脸够肖这惜圾炕淮倍摩毗适绿锁鞍耐淄非剑摇镀猿兰共童柳藉兹难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,治疗中须注意的问题,应用钙剂和维生素D 预防或减轻长期激素所致的骨质疏松，降脂药物可在一定程度上降低心血管的危险和肾小球硬化的速度。虫草制剂的应用对原发性激素耐药性肾病综合征的治疗有辅助作用出现激素耐药时还应注意有无其他因素影响。例如是否存在并发感染、肾小管间质改变、肾静脉血栓形成、同时合并使用影响激素疗效的药物如苯妥英钠或利福平等及影响药物吸收因素存在如高度水肿、严重胃肠功能失调等,抨新浸僳祈拄丑摇拘迎乘卑剐佛妥蹈溺以感拾毯勺嚼绸簧骑佯建瓦叼叙育难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,Thank You!,算柯翱序彦另烟絮懒平凹肋侩性绢抉枯攒宙饮肉蔼酪夯讯撂毁峙讳执墓芒难治性肾病发病机制及治疗进展难治性肾病发病机制及治疗进展,
