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1、物理剂量和生物剂量-放射治疗中的外因和内因,上海交通大学医学院新华医院放疗科周志孝,放射治疗中的两个主要的剂量参量:物理剂量-吸收剂量(剂量)(ABSORBED DOSE,DOSE,)生物剂量-生物等效剂量(等效剂量)(IsoEffect Dose,EQD2)生物效应剂量(Biological Effective Dose,BED),根据国际原子能委员会第30号报告定义，“生物剂量”是指对生物体辐射响应程度的度量。“物理剂量”与“生物剂量”是两个不同的概念,但相互之间又有密切的关系.,物理剂量-放射治疗中的外因,是放射治疗的必要条件.生物剂量-放射治疗中的内因,是放射治疗的基本基础.“外因必须
2、通过内因才能起作用!”不提供”物理剂量”,当然就谈不上放射治疗;但是不考虑人体组织对放射性射线的不同的生物效应,肿瘤控制率和生存质量就无从谈起.因为肿瘤控制率和生存质量就是通过”生物剂量”来衡量的.,一 物理剂量,物理剂量-吸收剂量(剂量)(ABSORBED DOSE,DOSE,)1 吸收剂量定义1 吸收剂量是指任何电离辐射，授予质量为dm的物质的平均能量d除以dm所得的商，即：d D=(1)dm,2 吸收剂量的基本单位 国际单位制单位：焦耳每 千克，焦耳.千克-1（J.Kg-1）专名：戈瑞，戈（Gy),毫戈瑞（mGy），微戈瑞(Gy）专用单位：拉德（rad）1戈瑞（Gy）=1焦耳.千克-1（
3、J.Kg-1）1 Gy=103mGy=106Gy 1rad=10-2Gy=1cGy,3 放射性射线对生物体的基本作用 放射性射线对生物体的主要作用是电离作用.通过该作用,一方面把自己的能量交给了生物体,同时就使生物体内产生有害的自由基（H.,OH.,R.）及H2O2和e-ag等.这可对肿瘤组织产生损伤或不可逆损伤，从而达到治癌的目的;同时对正常组织也能造成放射性损伤和致癌,从而造成对生存质量的影响.,4 物理剂量的本质 从物理剂量的定义,单位和与生物体的基本作用中看到:物理剂量的本质就是对生物体从射线场得到多少能量的一种描述.当然,能量越多,生物效应越明显.但多少是合适的呢?”既能最大地杀死肿
4、瘤组织又能最大地保护正常组织?”,它就无能为力了.这就要由肿瘤组织和正常组织的放射生物特性来决定了.肿瘤组织和正常组织的放射生物特性,目前就由生物剂量来描述.由它来决定需要多少能量才最合适.这就是“外因必须通过内因才能起作用!”,二 生物剂量,随着”放射生物学”的发展,”生物剂量”的概念也有一个发展的过程.最早是1969年Ellis提出的名义标称剂量概念及表达式(Norminal Standard Dose NSD),这是根据正常结缔组织耐受量，结合皮肤红斑，鳞状细胞癌的等剂量曲线而总结出来的。该公式可以理解为正常组织放射反应相同的情况下的总剂量,时间，分次的函数关系，NSD可以看作生物学有效
5、剂量。当使用不同治疗方案时只要NSD相同，就可以说使用了相同的生物剂量。如结缔组织耐受的数值接近1800Ret。,但在1972年Kellerer和Rossi提出线性平方模型及表达式(Linear Quadratic equation L-Q公式/方程)后,大家就越来越倾向于由此公式推导出的EQD2 和BED公式来描述放射治疗中的生物剂量了.即:生物等效剂量(等效剂量)(IsoEffect Dose,Equivalent Dose in 2 Gy/f,EQD2)生物效应剂量(Biological Effective Dose,BED),当然,生物剂量的放射生物基础是”4R”2(5R,6R)放射性
6、损伤的“再修复”(Repair of radiation damage)细胞的“再增殖”(Regeneration of cell)细胞周期内的“再分布”(Redistribution of cell in cycle)肿瘤内乏氧细胞的“再氧合”(Reoxygenation of hypoxic cell in tumors)休止期的G0细胞“再补充”到生长分数3(Recruitment)放射敏感性4(Radiosensitiviti),1 生物等效剂量(等效剂量)(Equivalent Dose in 2 Gy/f,EQD2),1)生物等效剂量(等效剂量)计算公式 等效剂量（EQD2）的计算
7、是在/公式基础上推导而得的:在常规放疗方案中，d2=Dt/N=2Gy，就有：n2 d2=n1d1(/+d1)/(/+2)5(2)n2d2我们称它为治疗方案（n1d1）的等效剂量（EQD2）.公式（2）就是等效剂量（EQD2）的计算方程式。,从公式（2）中我们看到,等效剂量（EQD2）除了和物理剂量n1d1有关外,还和:(1)组织的/值有关,而组织的/值的大小 就反映了组织的放射性生物特性.一般来说,早 反应组织和肿瘤组织的/值比较大,晚反应 组织的/值比较小.则在同样的外因(物理剂 量)下,由于两种组织的内因(放射性生物效应)不同而造成各自的等效剂量不同.(2)还和分次量(d1)的大小有关.因
8、为两种组织的放 射性生物效应对分次量的依存关系不一样,这 就是内因不同在起作用的结果.,2)等效剂量与物理剂量的比值()从生物等效剂量计算公式我们可以得到:=n2 d2/n1d1=(/+d1)/(/+2)(3)-等效剂量（EQD2）与物理剂量的比值,等效剂量与物理剂量的比值()表,等效剂量与物理剂量的比值()曲线,从等效剂量与物理剂量的比值()的表格和曲线中我们看到:当分次量(d1)2Gy时,等效剂量（EQD2）都大于物理剂量n1d1.虽然早反应组织和肿瘤组织的等效剂量上升了,但晚反应组织的等效剂量上升更多.这就是大分割虽然可以提高肿瘤控制率,但晚反应组织反应偏重的道理.在此情况下,我们为了保
9、护晚反应组织就不得不减少物理剂量.但大分割对生长快的肿瘤的治疗,在临床上还是有一定作用的.,公式(2)基本上是用在外照射中,而外照射基本属于“急速照射”，2Gy/min的照射在照射期间基本不发生再修复；而照射和照射之间的间隔又大于6小时（即使是超分割），则亚致死损伤基本上完全修复了6,此时可用等效剂量（EQD2）的基本表达式,可不作修正。但在临床的治疗中，有时候亚致死损伤并没有完全修复（如超分割照射时间间隔不足6小时；低剂量率长时间照射等），则应该在等效剂量（EQD2）的基本表达式基础上作一些必要地修正，引入不完全修复因子（hm)7；又有些治疗方案由于治疗总天数太长，超过了肿瘤快速再增殖的起始
10、天数(T)则在治疗期间就发生了再增殖，等效剂量（EQD2）基本表达式也需要作相应修正7。,2 生物效应剂量(Biological Effective Dose,BED),1）生物效应剂量（BED）的 基本表达式 1生物效应剂量（BED）的基本表达式也是由/方程转换而得,只要便可得到生物效应剂量（BED）基本表达式，即：E/=n(d+d2/)（4）BED=D（1+d/（/）（5）（5）式即为生物效应剂量（BED）的基本表达式。,式中：BED-生物效应剂量，（Gy）D-肿瘤治疗物理总剂量，（Gy）d-分割剂量，（Gy/次）/-该种组织的/值。（Gy）,从中看到:生物效应剂量（BED）的生物学涵义是
11、在一定时间限度内，分割次数n趋向无限大，而分割剂量d趋向无穷小时，达到一定常规照射同样生物效应的等效剂量。此时DNA断裂趋向于由单击事件造成而双击效应消失。故生物效应剂量（BED）又称为外推耐受剂量（ETD）或外推响应剂量（ERD）。,2）生物效应剂量（BED）综合表达式1,8 若进一步考虑放射分割照射期间组织放射性损伤未完全修复和照射治疗期间肿瘤细胞的代偿性增殖两项因素，则生物效应剂量（BED）基本表达式可以扩展为生物效应剂量（BED）综合表达式。表达式如下：,d 2K（1-Kn）BED=D（1+（-）（1-）-（T-T）/n（1-K2）(6)T 治疗总时间，（天）T 细胞增殖开始时间,（天
12、）K=e-t 亚临床放射损伤修复因子,=0 T=28天及晚反应组织,=0.85Gy/天 T28天肿瘤增殖因子，=1.4/小时/=10Gy,=0.46/小时/=3Gy，t 两次照射间的时间间隔。（小时）n 总照射次数,几种组织的 和 值,从公式(6)看到:生物效应剂量（BED）值除了和组织的/值,分次量(d1)的大小有关外,还和经照射后组织的”再修复”及肿瘤(早反应组织)的”再增殖”能力的大小有关.这就涉及到各种不同组织的放射生物效应的问题了.如”半修复时间(repair half-time)2()”,两次照射间的时间间隔(t),细胞增殖起始时间(T),肿瘤增殖因子()及治疗总时间(T)等.这些
13、都是”内因”.即使在相同的”外因”下也会得到不同的治疗结果.这就是”外因”必须通过”内因”起作用,只有这样才能达到理想的效果.,三 外因和内因在临床治疗中的应用,”外因”必须通过”内因”才能起作用,在放射治疗临床应用中必须清楚地认识到这一点!我们必须充分清楚地认识:”生物的放射生物规律”,然后再来选择合适的”外因”.只有这样才能使”外因”更好地发挥作用,真正地让放射治疗在肿瘤治疗中发挥更大的作用!,1 射线种类的选择,不同种类的射线与人体作用时有不同的放射生物效应.1)低LET射线对乏氧细胞不敏感而 高LET射线对乏氧细胞敏感.2)中子的生物效应大小与其能量大小有关,一般来说其生物效应是X,e
14、线的好几倍.,2 射线衰减特性的选择,不同种类的和不同能量的射线在人体内有不同的衰减特性(吸收特性).我们就必须根据肿瘤的具体位置,大小和周围脏器的分布来具体选择射线的种类和能量的大小.只有这样才能使在肿瘤治疗的前提下,周围脏器得到最大的保护.注意:高LET射线和质子射线在衰减特性上具 有”bragg”峰,而峰的位置和宽度与能量 大小有关.,3 射线的剂量率的选择,生物的放射性行为还和射线的剂量率有关,这主要是由”4R”规律来决定的.一般来说,在放射治疗临床上分三种剂量率照射6.三种剂量率照射在临床上生物效应不一样,故在临床上对剂量率应该作出选择.一旦在剂量率无法作出选择的情况下,则相应的生物
15、计算就要作出相应的修正9,10,当然临床治疗计划也应作出相应的变更.,1)急速照射:急速照射指剂量率在2Gy/min以上的照射,多数真核细胞有生物学意义的照射在几分钟完成,极少或不发生DNA单链的修复.一般情况下,外照射属于这种照射.2)慢速照射:慢速照射指剂量率在0.2cGy/min的照射,有生物学意义的剂量需几小时才能完成,DNA单链断裂的修复基本是完全的.3)迁延性照射:剂量率介于两者之间的照射就是”迁延性照射”.在这个区域里有生物学意义的照射剂量的给出时间和DNA单链断裂的修复速率常数差不多,可以观察到剂量率效应11,12.而IMRT照射由于照射时间延长到20-40分钟则从剂量率这一点
16、来看,属于”迁延性照射”.则存在剂量率效应,生物效应会下降10-15%6.,4 照射野的选择,照射野大小及形状的正确选择是肿瘤的放射治疗中的最最关键的问题.肿瘤是一个客观存在内因.但在如何真正正确地认识这个内因上,我们遇到了极大的挑战.1)肿瘤疾病基本上是一个全身性疾病.据NCDB报告 病灶局部 42%局限区域 30%远地转移 19%情况不祥 9%而放射治疗仅仅是一种局部治疗手段.,2)即使对”病灶局部”这一部份上,目前”影像学所显示的肿瘤边缘是不太可靠的,而显微镜下的肿瘤边缘才是生物学意义上的边缘”12,而”功能影像学检查并不能等于生物靶区的确认,如何确定生物靶区尚需要进一步的分子生物学研究
17、2.”临床医生已经认识到准确确定肿瘤相关体积是困难的.”肉眼直接观察或内窥镜结合触诊有时也难确定GTV,再加上与常规图象相关的多种不确定因素,影像技术的临床差异和内在的限制将使GTV的勾画产生差异和不确定因素.”2.3)准确评估各个部位局部亚临床病灶也是非常困难的2.,4)在此情况下,我们医生在勾画靶区时必须遵循客观规律作以下处置:肿瘤边界的不确定性可达0.49mm，势必造成医生勾画GTV 时要适当扩大;而物理师在定PTV时主要考虑的是定摆位误差，根据误差理论为了保证治疗剂量落在95%的几何误差范围内，则至少各边各放2即 7；再考虑到射线平面分布离轴比特性，剂量均匀区只有80%，则物理师又要各
18、放10%野宽，可达415mm（Margin）。这才成为真正的照射野大小。这样一来，野至少放9.532.54mm，若不这么做，势必造成肿瘤边缘剂量不足，肿瘤复发率增高！调强适形治疗的优点岂不完全丧失了么！,5 照射分次量的选择,在临床治疗选择照射分次量时首先必须认识到人体组织的”内因”-人体内的组织对放射性的行为分为”早反应组织”和”晚反应组织”,它们对照射分次量的放射生物反应各不一样.分次量大,则晚反应组织的放射生物反应比早反应 组织的放射生物反应严重.分次量小,则早反应组织的放射生物反应比晚反应 组织的放射生物反应严重.,则在临床选择照射分次量时就应该根据内因的生物特性和内因治疗需要来选择照
19、射分次量.生长快的肿瘤,而控制肿瘤生长作为主要目的的治疗中就可以选择大分次量照射.为了不使晚反应组织的放射生物反应太重就不得不适当降低治疗总剂量.对根治性治疗病人,而这种肿瘤在治疗期间又可能发生快速”再增殖”的,就可以选择小分次量照射(超分割),并适当增加治疗总剂量以提高肿瘤控制率.,6 照射总剂量的选择,照射总剂量的选择基本上根据70多年临床经验来选择.但:根据病人的具体病情可作适当调整.照射总剂量的选择和照射分次量的选择有关,注意要作生物学计算.现在有用”生物等效剂量”代替”物理照射总剂量”的苗头.用”内因”代替”外因”来制定治疗计划,似乎更符合客观规律.,参考文献1 胡逸民主编，“肿瘤放
20、射物理学”2王鑫，何少琴，“精确放疗所面对的生物学问题”中华肿瘤防治杂志 2006年，第13卷，第10期，1-4页3周志孝,“四再理论”在物理师培训时的讲课稿4 Gregoire,”临床放射生物学概论”北京放射生物学学习班,2007年5 Steel GG.Basic clinical radiobiology.2002 3rd Edition,Oxford University Press Lnc.,London,120-1466钱立庭，杨伟志等，“模拟IMRT模式的生物效应研究初探”中华放射肿瘤杂志，2005年9月第14卷第5期 p431-4337 Hendry JH,Bentzen SM,
21、Dale RG,et al.A modelled comparison of the effects of using different ways to compensate for missed treatment daysin radiotheraoy.Clin Oncol,1996;8:297-3078 Fowler JF,Stern BE.Dose-time relationships in radiotherapy and ralidity of cell surrival models.Brit J Radiol.1963;36:163-173,9Steel GG.Basic c
22、linical radiobiology.2002 3rd Edition,Oxford University Press Lnc.,London,120-14610Hendry JH,Bentzen SM,Dale RG,et al.A modelled comparison of the effects of using different ways to compensate for missed treatment daysin radiotheraoy.Clin Oncol,1996;8:297-30711 殷蔚伯,谷铣之主编.”肿瘤放射治疗学”2002,321-32212 杨伟志,三维立体定向放射治疗中的放射生物学问题和机遇 实用肿瘤杂志,2004,19,101-103,谢谢！!,Thank you 2007，9，14,于上海,
