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1、奥氮平与精神分裂症的治疗,精神分裂症的主要症状,攻击敌意,认知症状,阳性症状,阴性症状,焦虑抑郁,精神分裂症的主要症状,精神分裂症防治指南北京大学医学出版社，2007年6月第一版,精神分裂症治疗结局的期望值不断提高,Sumer Verma，MD Harvard Medical School，Boston University Schoo of Medicine，2002 APA,精神分裂症治疗总的期望结局过去、现在、未来,过去,现在,未来,控制或减少精神病症状,减少药物副作用提高认知功能降低医疗费用,全面康复减少照料者负担提高患者就业率为社会做贡献,完 整 治 疗,疗效目标,消除阳性症状 消除
2、敌对不合作,预防复发 改善情感症状 改善认知功能 改善阴性症状 提高生活质量,控制激越,EPS 过度镇静 体位性低血压 QTc延长,EPS 药物相互作用 QTc延长,EPS&TD 高泌乳素血症 高血糖症等 QTc延长 体重增加,不良反应,1-7天,2-8周,36个月以上,均衡疗效和安全性,更少的复发,疗效阳性症状 精神病症状 阴性症状 情感 能动性 认知,安全性锥外副作用灵活性 阴性症状 认知神经内分泌 体重 糖尿病,改善治疗的连续性,获得更好的社会功能,改善转归,目 录,快速控制急性症状,长期获益与更低复发,改善认知提高生活质量,奥氮平（欧兰宁）与精神分裂症的治疗,奥氮平：1小时后显著改善急
3、性激越症状,治疗第1天内的PANSS激越因子评分改变,奥氮平(n=52)，平均剂量11.3mg/d,Kinon BJ,et al.Am J Emerg Med 2004;22:181-186.,治疗后小时数,平均PANSS激越评分改变,奥氮平：24小时后疗效显著优于氟哌啶醇,奥氮平Vs.氟哌啶醇：PANSS激越及OASS激越量表评分改变(治疗24小时),Kinon BJ,et al.Am J Emerg Med 2004;22:181-186.,OASS=Overt Agitation Severity Scale（明显激越严重程度量表）,奥氮平：2周后显著改善患者症状,*与治疗基线相比Mau
4、ri MC et al,European Psychiatry 2005;20:55-60.,奥氮平：BRPS/PANSS/HRSD量表评分改变(治疗2周),奥氮平：2周后显著改善焦虑/敌意/疑虑,奥氮平：HRSD具体症状评分改变(治疗2周),*与治疗基线相比Mauri MC et al,European Psychiatry 2005;20:55-60.,奥氮平：3周后激越改善显著优于氟哌啶醇,奥氮平Vs.氟哌啶醇：PANSS激越因子评分改变(治疗3周),Kinon BJ,et al.Am J Emerg Med 2004;22:181-186.,奥氮平：3-28周症状改善显著优于齐拉西酮,
5、Breier A et al,Am J Psychiatry 2005;162:1879-1887.,PANSS总分,奥氮平Vs.齐拉西酮：PANSS量表评分改变(治疗28周),多中心、随机、双盲、平行对照，奥氮平组277例(10mg/d-20mg/d)；齐拉西酮组271例(80mg/d-160mg/d)，完成研究的患者：奥氮平组58.6%，齐拉西酮组42.5%,目 录,快速控制急性症状,长期获益与更低复发,改善认知提高生活质量,奥氮平（欧兰宁）与精神分裂症的治疗,持续治疗的重要性,不维持治疗是再住院原因中最重要的单一因素1病人是否维持治疗与复发高度相关精神分裂症病人停药引起的复发比率大约为
6、每月10%左右2,1Doering S,et al.Predictors of relapse and rehospitalization in schizophrenia and schizoaffective disorder.Schizophrenia Bull 1998;24:87-98 2Davis JM,Chen N.Choice of maintenance medication for schizophrenia.J Clin Psychiatry.2003;64(Suppl 16):24-33.,持续治疗的重要性,APA精神分裂症治疗原则“如果没有维持治疗,60%-70%的病
7、人会在1年内复发,有大约 90%的病人会在2 年内复发”1加拿大精神分裂症治疗指南:“一年内由于抗精神病药停止使用而导致的复发风险高达 90%.”2,1.Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia,2nd Ed.Am J Psychiatry 2004;161(2):232.The Canadian Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia.Can J Psychiatry 1998;43,S2:29S,影响持续治疗的因素*,与患者有关
8、的因素(如：年轻、性别)缺乏耐心，难以等待疗效完全显现与医生有关的因素没有认识到长期治疗的必要性环境因素花费,社会支持,监督与治疗有关的因素疗效 副作用给药途径合并用药,Fleischhacker WW,et al.Factors influencing compliance in schizophrenia patients.J Clin Psychiatry.2003;64(suppl 16):10-13.,维持治疗的病人PANSS评分改善更多,维持治疗的患者QLS总分较好,治疗周数,QLS总分,Lieberman JA,et al.Neuropsychopharmacol.1996;14
9、:14-21.,病期长短与缓解率的关系,早期显效预示患者长期治疗结果更好,Liu-Seifert H et al,BMC Med 2005;3:21.,四项随机双盲临床试验（1627例）的荟萃分析(研究为期24-28周),治疗的前2周内PANSS的总分能改善大于20%，那么患者完成研究的概率将大大提高到80%,*OLZ vs RIS(P=.037).OLZ vs QUE(P=.001).RIS vs QUE(P=.037).OLZ,RIS,or QUE vs HAL(P.001).Zhu B,et al.Presented at:ICOSR;March 29-April 2,2003;Colo
10、rado Springs,Colo.,Data on file,Eli Lilly and Company.,社区持续治疗：奥氮平、利培酮、喹硫平、氟哌啶醇开始使用一年内持续用药情况（美国精神分裂症治疗和评估项目SCAP）,开始使用后天数,持续用药的可能性,氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平和氟哌啶醇在治疗1年后中断情况分析*,*Olz vs.Clz:p=0.008;Olz vs.Ris:p=0.037;Olz vs.Que:p=0.001;(Clz,Olz,Ris,Que)vs.Hal:p 0.01Zhu B,et al.Presented at IPS 2003;Boston,Mass.,精神
11、分裂症复发的风险(奥氮平vs 喹硫平),*Relapse was defined a priori as an increase in one of the PANSS positive items to 5 and an absolute increase 2 on that item since randomization,or an increase to 3(severe)on Item 9(Observed Depression)of the CDS,or psychiatric hospitalization.Kinon BJ,et al.Biol Psychiatry 2003;
12、53:69S.,精神分裂症复发的风险:奥氮平vs 利培酮,*Response was defined as 20%improvement in PANSS total score at week 8.Relapse was defined as20%worsening+CGI 3 after 8 weeks of treatment.Tran PV,et al.J Clin Psychopharmacol.1997;17(5):407-418.,奥氮平广谱高效，减少复发,Martin Dossenbach et al:Response and realpse in patients with
13、schizophrenia treated with olanzapine,risperidon:12-Month follow-up of the intercontinental schizophrenia outpatient health outcomes(IC-SOHO)Study.J Clin Psychiatry 66:8,August 2005,抗精神病药物疗效干预的临床研究(CATIE)The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness project,研究结果-研究药物比较,奥氮平VS利培酮：P=0
14、.002；奥氮平VS喹硫平：P0.001,任何原因所致停药前持续服药时间（月）,CATIE：各治疗组因病情加重导致住院情况,Adapted from:Lieberman JA,et al.N Engl J Med.2005;353(12):1209-1223.,所有治疗组间 p.001,(n=336),(n=337),(n=341),(n=261),(n=185),精神分裂症病情加重而住院患者的比例,CATIE结论,不能坚持治疗的主要原因是疗效差或耐受性差或其它如果以（任何原因）停止治疗的发生率来看治疗总效应，奥氮平最佳。而传统抗精神病药物奋乃静看起来与奎硫平、利培酮和齐哌西酮相似。奥氮平的优
15、势还体现在：1、精神病理症状有较大程度减轻2、成功治疗的持续时间较长3、因病情恶化而住院的发生率较低,目 录,快速控制急性症状,长期获益与更低复发,改善认知提高生活质量,奥氮平（欧兰宁）与精神分裂症的治疗,认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。大量的研究发现精神分裂症患者普遍存在认知功能障碍,其损害处于稳定或缓慢进展状态。首发精神分裂症患者即有认知功能损害,其损害程度多为轻度或临界状态。主要包括:注意、记忆与执行功能认知功能损害在精神分裂症的阳性症状出现时即发生,阳性症状缓解后仍持续存在甚至更加明显。缓解期的患者往往有注意与其他认知功能的损害。,精神分裂症患者的认知功能损害的特点,在精神分裂
16、症的治疗中,早期只关注精神症状尤其是阳性症状的缓解。80 年代后,阴性症状的治疗受到重视。90年代后,逐渐认识到认知功能损害是皮质综合功能障碍的表现,是精神分裂症的核心症状之一,认知功能损害与阳性症状无关,在阳性症状消退后仍继续存在,故而认知功能的改善日益成为治疗的重要目标之一。,认知功能损害的治疗,抗精神病药物对认知功能的影响,典型抗精神病药物阻断中脑皮质多巴胺通路加重认知缺损,非典型抗精神病药物 选择性阻断5HT2受体，通过5HT反馈通路调节中脑皮质多巴胺的释放 改善认知功能,认知功能改善比单纯控制症状更重要,认知度CGI-S的平均变化,3个月,12个月,24个月,0.7,-0.5,-1,
17、-1.5,奥氮平 10.8 mg/天(n=3133),奎硫平 394.9 mg/天(n=186),利培酮 4.0 mg/天(n=1109),氟哌啶醇 10.7 mg/天(n229),Martin Dossenbach et al:Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes Observational Study 24 month results.Data on File,奥氮平 VS 比奎硫平、利培酮或氟哌啶醇P0.001，,氟哌啶醇与奥氮平对首发精神病脑形态学的影响,263例多中心随机双盲对照患者随访2年161例有基线和
18、至少1次基线后MRI结果氟哌啶醇治疗的患者脑灰质容积显著减少,奥氮平治疗没有脑灰质容积减少现象 配对的健康受试者(n=58)同时显示脑灰质容积没有改变,Lieberman JA,et al.Arch Gen Psychiatry.2005;62:361-370,奥氮平减缓脑灰质萎缩,Lieberman JA,et al.Arch Gen Psychiatry.2005;62:361-370,抗精神病药对认知改善的疗效比较,54周的随机双盲对照研究奥氮平（5-20 mg）利培酮（4-10 mg）氟哌啶醇（5-20 mg）,Purdon SE et al.Aech Gen Psychiatry 2
19、000;57:249-258,认知功能评定,分以下几个方面：运动技能注意广度言语流畅性和推理能力非言语表达的流畅性及构建能力执行功能瞬间记忆,Purdon SE et al.Aech Gen Psychiatry 2000;57:249-258,P=0.04,抗精神病药对认知改善的疗效比较,Purdon SE et al.Aech Gen Psychiatry 2000;57:249-258,抗精神病药对认知改善的疗效比较,Purdon SE et al.Aech Gen Psychiatry 2000;57:249-258,抗精神病药物对认知功能的影响,奥氮平改善认知缺损的机制,阻断5-HT2A 介导的神经传递阻断5-HT2A受体提高前额叶皮质多巴胺水平 提高工作记忆能力,促进胆碱能介导的神经传递类胆碱能激动剂减弱胆碱能阻滞相关的认知障碍 促进 认知功能,神经元保护作用阻断活性物质诱导的DNA断裂加速海马NGF和BDNF的恢复调节神经保护/神经退化的基因 改善认知缺损,小 结,谢 谢!,
