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1、侵袭性曲霉菌病的早期诊断及治疗,温州医学院附属第一医院血液科 俞 康,曲霉为主？念珠菌为主？美国资料：1988-1997，140例肺部真菌感染，最常见的病原菌依次为：曲霉57%、隐球菌21%、念珠菌14%；我国资料：1986-1998，127例肺部真菌感染，最常见的病原菌依次为：念珠菌79.5%、曲霉11.8%、毛霉3.9%、青霉3.9%、隐球菌0.78%；差异原因：确诊标准，国外通常以肺组织病理和肺组织真菌培养为依据；我国通常以痰或BALF真菌培养为依据；标准不同，因而没有可比性。,肺部真菌感染的病原谱（1）,2001我国卫生部“医院感染诊断标准（试行）”的具体诊断标准：1.在原发病的诊治过
2、程中出现呼吸系统症状和体征、发热、白细胞增加；2.线胸片出现不能解释的片状或团块状阴影；3.影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中病情恶化，用一般细菌感染不能解释；4.连续次深部痰培养为同一种真菌；5.血、尿、便培养为同一种真菌。,肺部真菌感染的病原谱（2）,北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：一般资料：2002-2006，152例肺部真菌感染，平均年龄5418岁；诊断标准：EORTC/MSG诊断标准，分为确诊（proven）、临床诊断（probable）、拟诊（possible）、定植（colonization）；诊断情况：确诊组38例，临床诊断组24例，拟诊组35例，定植组55例；
3、超过1/3不能诊断为肺部真菌感染。,肺部真菌感染的病原谱（3）,北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：,肺部真菌感染的病原谱（4）,IFIs by HSCT,IFIs by SOT,TRANSNET统计结果(2005),HSCT、SOT受者IFI病原体的分布,究竟念珠菌感染有多少？1.通常念珠菌肺部感染的病死率相对不高，而曲霉感染的病死率高，故以尸检病理学作为证据的病原谱会影响实际发病率；2.氟康唑应用广泛，很多病例经验性抗真菌治疗有效，没有进行有创检查来确诊；3.很多轻中症病例不需要、也不接受有创检查来确诊；4.医师主动性不够，不能积极开展有创检查来提高确诊率；上述原因可能会导致病原谱分析
4、时念珠菌肺部感染发病率不高 需要更多地循证医学证据,肺部真菌感染的病原谱（5）,临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限，并有时效性？结果的评判困难，难以确定病原体,侵袭性曲霉病诊断困难,危险因素临床表现影像学实验室检查,早期诊断可显著降低侵袭性真菌感染的归因死亡率,既往，缺乏早期、准确诊断侵袭性真菌感染的标准，目前诊断侵袭性真菌感染应综合宿主、临床特征、微生物学等因素考虑，同时CT检查及抗原检测在早期诊断方面的优点已得到广泛认同。,运用多种方法早期诊断侵袭性真菌感染,Anjali
5、Shetty Expert Rev.Anti-infect.Ther.2(2),269277(2004),EORTC/IFICG：欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组MSG:美国真菌病研究组中国侵袭性真菌感染工作组(确诊、临床诊断及拟诊),侵袭性真菌感染的分层诊断,侵袭性肺部真菌感染的诊断,临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。,IPA的基础疾病,混合性 5,实体肿瘤 3,COPD+类固醇 10,淋巴瘤 1,白血病 6,Bouza E.J.Clin.Microb.2005,急性白血病患者曲霉菌感染发生率的动态变化Pagano et al.Cl
6、in Infect Dis 2007;44:1524-1525,侵袭性肺部真菌感染诊断宿主因素,侵袭性肺部真菌感染诊断临床特征,主要特征,1.侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影象像学特征：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约10-15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征,次要特征,2.肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症,1.肺部感染的症状和体征,2.影像学出现新的肺部浸润影,3.持续发热96小时，经积极的抗菌治疗无效,侵袭性肺部真菌感染诊断微生物学,1.合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀
7、霉属、接合菌）,3.合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性,5.血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续2次阳性（Elisa）,6.血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性,7.血液、胸液标本隐球菌抗原阳性,2.支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性,4.支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体,侵袭性肺部真菌感染的诊断要点,级别 宿主因素临床特征 微生物 组织病理学确诊临床诊断拟诊,注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液、血液 真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,一、肺曲霉病的CT改变,Halo si
8、gnD 0-5,Air-crescent signD 10-20,Air-space consolidationD 5-10,DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGECaillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9,Neutropenia,DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE,DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE,CT检查早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助,治疗满意率（）,54,31,51/95,30/98,CT结果阳性（有晕轮征或新月征）但无真菌学证据,诊
9、断仅基于真菌学证据,回顾性比较最近一项肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究结果,Greene R,et al.ECCMID.2003.,23%,获取肺部感染标本,侵袭性肺曲霉病的诊断方法,标本,阳性率（%）,痰,8-34,BALF,45-62,50-67,经皮针吸肺活检,Kotloff RM,Am J Respir Crit Care Med,2004,107:22,经皮针吸肺活检(U.P.M.C),FNA Equipments,Needle:22,23,25,27 gaugeSyringe:10 ml,20 mlNeedle holder:Glass slide:Fixatives:95%ethan
10、olStaining reagents:Others,经皮针吸肺活检(U.P.M.C),二.组织病理检查和真菌学检查,Clinical Signs and SymptomsCultureMicroscopyHistopathologyHigh Resolution CT scan PCRAntigen detectionAntibody detection,Diagnostic Tests and Techniques in IA,GOLD STANDARD,确诊依据：组织病理检查（PAS、银染）真菌学检查：培养涂片镜检 必须是血液或正常无菌腔液标本培养阳性,实验室检查,组织病理检查,三.半乳
11、甘露聚糖检测,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇多烯氮唑类,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,细胞核,真菌细胞膜磷脂双分子层,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂,Platelia Aspergillus assay,+1.5-1.0,检测水平：1ng/ml,Platelia Aspergillus“Galactomannan（GM）test”,检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血）EORTC/MSG推荐作为IA诊断标准之一2003年5月FDA批准用于癌症患者IA的临床诊断,GM试验的诊断价值,Maertens et al,JID,2002,临床研究结果,血清GM检测
12、结果IA组与另两组分别比较P0.05其他IFI组和曲霉口咽定植组之间比较P0.05。,血浆-葡聚糖检测（G试验）诊断IPFI（1）,表1.各组研究对象血浆1,3-D-葡聚糖浓度（pg/ml）,血浆-葡聚糖检测诊断IPFI（2）,表2.IPFI组不同真菌感染患者血浆-D-葡聚糖浓度,抗原检测GM（半乳甘露聚糖）试验对曲霉感染具有重大诊断价值,对中性粒细胞减少患者，GM检测曲霉（每周2次筛选试验）敏感率为89.7-94.4%，特异性高达94-98.8%88.8的患者GM检测阳性出现在初始经验性抗真菌治疗前平均6天,Morrissey C.O,et al.Med Mycol.2006;44:s333
13、-s348.,血浆-葡聚糖检测的局限性,结果阴性不能排除IA-高危患者1周监测2次应在经验性抗真菌治疗前进行检测出现阳性结果应取另一份标本再次测定尚未评价在新生儿或儿童血清中的表现GM检测尚未得到广泛评价：血浆、尿液、BAL、CSF青霉菌、交链包属真菌、拟青霉菌可出现交叉反应,IPA评分的临床意义,Bouza E.J.Clin.Microb.2005,IPA评分的临床意义,得分,I,A的发生几率%,Bouza E.J.Clin.Microb.2005,抗真菌感染防治策略,Wison LS,et al.Value in Health.2005;5:26-34,高危患者的治疗计划,常见IPFI的抗
14、真菌治疗,侵袭性肺曲霉病传统治疗应用两性霉素B（或含脂制剂）现通常选用伏立康唑，卡泊芬净，伊曲康唑危重患者可选择合治疗，如伏立康唑+卡泊芬净，两性霉素B+伏立康唑，两性霉素B+卡泊芬净,49,烟曲霉,土曲霉,黄曲霉,组织胞浆菌属,足放线病菌属,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,曲霉菌属,念珠菌属,新型隐球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,镰刀菌属,威凡,两性霉素B脂质体*,伊曲康唑+,卡泊芬净,四种抗真菌药的体外抗菌谱,*在某些资料中，土霉素对两性霉素B的敏感率为25%-38%+在某些资料中，黑曲霉对伊曲康唑的敏感率为36%-45%参考各产品说明书：汪复 张婴主编
15、。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。,50,*敏感标准为MIC1ug/mLScott L J et al.Drugs.2007;67(2):269-298.,曲霉菌对抗真菌药的体外敏感性,51,VFEND Achieves High Drug Concentrations in Clinically Relevant Tissues,PulmonaryEpithelial Lining Cells311 x Plasma,Brain123 x Plasma,Cerebrospinal Fluid20.5 x plasma,Sources:1.Elter T,et al.In
16、t J Antimicrob Agents.2006;28:262265.2.Lutsar I,et al.Clin Infect Dis.2003;37:728732.3.Capitano B,et al.Antimicrob Agents Chemother.2006;50:18781880.,VFEND volume of distribution at steady state is estimated to be 4.6 L/kg,suggesting extensive distribution into tissues,国外权威指南推荐,*抗真菌药物最佳的治疗疗程尚不确定，需结合
17、病情的严重程度考虑，可能为 数周或数月，特别是免疫功能低下的患者更加不确定,Abramowiaz M et al.Medical Letter.2005;3:7-14,热病桑福德抗微生物治疗指南（36版）,Strengths of recommendation and quality of evidence for antifungals in therapy for IA,VoriconazoleAmphotericin BL-AmBAmB-Lipid complexAmB-colloidal dispersionCaspofunginItraconazoleCombination therapy,AIDIBIBIIDICIIICIIIDIII,First European Conference on Infections in Leukaemia(ECIL-1)Marchetti,EJC 2007,侵袭性肺曲霉病的联合抗真菌治疗,联合治疗的适应证？重症患者（包括基础疾病重和IA重）病情进展快的患者肺内病灶大的患者免疫功能明显损害的患者联合治疗的疗程？（何时改为单药？）10天？病情稳定、病灶明显吸收？,谢 谢,
