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1、碳青霉烯类抗生素的个性特点,wdx,碳青霉烯类抗生素历史,1976 年默克公司的科学家在卡特利链霉菌发酵液中发现天然的碳青霉烯类抗生素-硫霉素（thienamycin）硫霉素化学极不稳定，在溶液浓度较高及固态下极易分解失活1979年获得纯度90%硫霉素样品并确定其分子结构，成功判定其属-内酰胺类抗生素1980年，将硫霉素氨基用亚胺甲基取代后，第一个可用于临床的硫霉素眯衍生物N-亚氨甲基硫霉素（亚胺培南）问世，与硫霉素相比，N-亚氨甲基硫霉素化学稳定性及抗菌活性有明显提升1985年，亚胺培南正式上市，从此开启了碳青霉烯类抗生素用于临床的时代,碳青霉烯类抗生素历史,亚胺培南虽然较硫霉素化学稳定，但
2、仍易被肾脱氢肽酶I（DPH-I）灭活，需要与DPH-I抑制剂西司他汀合用1993年，第二个碳青霉烯类抗生素帕尼培南上市帕尼培南虽然对DPH-I稳定性增加，但易在肾皮质蓄积导致肾毒性，需与促排剂倍他米隆合用1994年，第一个对DPH-I稳定，可单独使用的碳青霉烯类抗生素美罗培南上市研究发现，在碳青霉烯的1位上导入甲基，可使其对DPH-I稳定性提高，从此，新开发的碳青霉烯均可单独,碳青霉烯类抗生素历史,Approved for clinical useMeropenem(FDA approval 1996)Ertapenem(FDA approval 2001,since approved for
3、 multiple indications)Doripenem(FDA Approval 2007)Panipenem/betamipron(Japanese approval 1993)Biapenem(Japanese approval 2001)Tebipenem（Japanese approval 2009)Unapproved/experimentalLenapenem Tomopenem,Benapenum(百纳培南),我国的1.1类新药前期研究提示 Benapenem 有强大的体内外抗菌活性及良好的安全性半衰期长，可一天一次给药抗菌作用与 Meropenem相当，但剂量及给药次数
4、较Meropenem少化学稳定性较 ertapenem稳定，常温储存即可 目前处于 I 期临床研究（2015年）。,State Food and Drug Administration Grants Approval for Clinical Studies to Sihuan Pharmaceuticals Innovative Drug-Benapenem,碳青霉烯分类,尚未有公认，文献上常见分类有按1位上是否导入甲基分为：1位甲基化碳青霉烯：美罗培南、厄他培南等1位无甲基碳青霉烯：亚胺培南、帕尼培南按抗非发酵菌活性大小分为：抗非发酵菌碳青霉烯(2组）：多尼培南、亚胺培南、美罗培南、比阿培
5、南（有争议，有文献将其划归1组，多数认为有中等活性）抗非发酵菌较弱碳青霉烯（1组）：厄他培南、帕尼培南口服碳青霉烯：泰吡培南酯按对DPH-I 稳定性及C2位侧链修饰结构分为：第一代：亚胺培南、帕尼培南第二代：美罗培南、比阿培南新型：厄他培南、多尼培南,碳青霉烯分类,tomopenem,未上市,碳青霉烯类(carbapenem)与青霉烯(penem),目前国内临床常用的法罗培南属青霉烯类，其与碳青霉烯类区别在于C4（C1)位为硫，抗绿脓杆菌活性明显降低,碳青霉烯类抗生素的构效关系,6位羟乙基侧链的反式构象使该类化合物具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对-内酰胺酶高度的稳定性，对头孢菌素耐药菌仍可
6、发挥优良抗菌作用C2位氨基与抗包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌活性有关，也与其中枢神经系统毒性、肾毒性及化学稳定性有关,临床常用的碳青霉烯化学结构差异,美罗培南、厄他培南：1位甲基化美罗培南：2位为吡咯烷醚，其中的仲胺为碱性基团厄他培南：间位羧基苯胺取代美罗培南的二甲氨基，减少碱性亚胺培南、帕尼培南：1位无甲基化2位侧链都含眯基，帕尼培南为环眯基，末端均含有亚胺基团。,临床常用的碳青霉烯药动学参数,临床常用的碳青霉烯抗菌谱,抗菌谱包括 Gram-positive bacteria 及Gram negatives 和 anaerobic species对MRSA、屎肠球菌 及 嗜麦芽窄食单胞菌
7、无效厄他培南、帕尼培南无抗 Pseudomonas 及 Acinetobacter baumannii 活性对粪肠球菌 Ertapenem无效，其他品种不确定,临床常用的碳青霉烯与PBP结合力,imipenem 与PBP 1a and 1b亲和力比其他品种强2-4倍对PBP2，均有良好亲和力，但以doripenem较佳 meropenem 与PBP3 亲和力最高，其次为 doripenem，imipenem 最差PBP5:imipenem最强PBP6:meropenem最强Imipenem 较其他品种更易穿过细菌细胞壁，更快与 PBP结合所有品种均不能与MRSA的 PBP2a很好结合，与 屎肠
8、球菌 PBP5结合性也较差,临床常用的碳青霉烯抗革兰氏阴性菌区别,一般说来，对于革兰氏阴性菌，doripenem 与 meropenem 的MICs 较ertapenem 及 imipenem 低4-8倍对 奇异变形杆菌 及 沙雷氏菌，doripenem 的抗菌活性不及 meropenem 及 ertapenem 但优于 imipenem 对于A.baumannii，imipenem 较 meropenem稍强，但对于产OXA-58碳青霉烯酶的 A.baumannii，doripenem 抗菌活性较 imipenem 及 meropenem强Doripenem 体外抗P.aeruginosa
9、活性较 meropenem强，有研究显示，对meropenem耐药的P.aeruginosa 中，约30%菌株对Doripenem 仍敏感,临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性,临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性,临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性,临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性,临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性,临床常用的碳青霉烯对产酶菌区别,对产酶菌，Imipenem,meropenem 及ertapenem略有不同ertapenem 似乎对酶欠稳定：对产 ESBL的E.coli 及 Klebsiella pneumoniae，imipenem,meropenem及doripenem 的MICs 无变化，
10、但 ertapenem 会升高1-2倍，对产 AmpC 的肠杆菌属细菌及 粘质沙雷菌,ertapenem 的 MIC尽管仍属敏感范围，但可升高4倍,临床常用的碳青霉烯对产酶菌区别,碳青霉烯联合用药的体外试验结果,碳青霉烯联合用药的体外试验结果区别,表中显示：亚胺培南与氨基糖甙类或多粘菌素联合使用对不动杆菌无协同作用，亚胺培南或美罗培南与抗菌肽联合使用对铜绿假单胞菌无协同作用亚胺培南与替加环素或氨基糖甙类对产ESBL的大肠杆菌及克雷伯肺炎杆菌无协同作用与喹诺酮类、糖肽类药物、大环内酯及舒巴坦存在协同作用,doripenem和各种抗菌药物 如amikacin、SMZco、levofloxacin、
11、daptomycin 及 linezolid联合使用显示出良好安全性及协同作用,碳青霉烯耐药差异,Imipenem受膜通透性改变、OprD porin 缺失影响最大，导致耐药出现；其他品种也可因OprD porin 缺失出现MIC升高，但可能仍在敏感范围，但若同时存在OXA beta-lactamases产生，则表现出耐药Meropenem是外排泵（MexA-MexB-OprM pump system）的底物，MexA-MexB-OprM过度表达可出现低水平耐药，但若同时存在OprD porin 缺失，则表现出高水平耐药；Imipenem不受外排泵存在的影响,碳青霉烯给药方法区别,厄他培南半衰
12、期长，可一天一次给药，其他品种需每天给药2次以上Imipenem稳定性欠佳，因此不能输注时间过长，应3060-min 输注完,碳青霉烯CNS 毒副作用,亚胺培南引起癫痫发作在危重患者中发生率为3%,在儿童脑膜炎患者中达33%。帕尼培南惊厥发生率0.3%;致意识障碍发生率为0.01%,较亚胺培南低。美罗培南和艾他培南一般不引起中枢神经系统毒性。有文献认为，比阿培南与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性,亚胺培南/西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫发作率,Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988,亚胺培南/西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫发作率
13、,亚胺培南在较高剂量的时候，无法保持良好的安全性，癫痫发作率明显升高,出于安全性的考虑，美平每日最大使用剂量6g，亚胺培南每日最大使用剂量4g,Imipenem,未被 US FDA 批准用于脑膜炎在肾衰及有结构性脑病者中易引起惊厥抗 P.aeruginosa and Acinetobacter spp.活性强，抗 Gram-positive bacteria 作用较其他碳青霉烯略强成人肾功正常者推荐剂量 250 mg to 1 g，每 68 h1次.肌酐清除率小于 50 mLmin 或体重小于 70 kg者需调整剂量,不得与阿昔洛韦联用,Imipenem,用于治疗P.aeruginosa期间可
14、出现carbapenem-specific OprD porin 缺失而出现耐药，发生率可达25%以上，从而导致难治性感染。肠杆菌属也可在治疗期间也可发生OprD 缺失，但不常见在体内组织及体液中分布广泛，70%经肾排泄，10 h 完全排出，即使每6小时给药一次，也无体内蓄积发生稳定性欠佳（10%degradation at 25度 after 3.5 h），因此不能输注时间过长，应3060-min 输注完,Meropenem,抗菌活性及抗菌谱与Imipenem类似(包括P.aeruginosa and Acinetobacter spp.)，但对Gram-negative aerobic b
15、acteria 活性稍强获US FDA 批准可用于3个月以上儿童及成人脑膜炎成人肾功能正常者推荐剂量为 500 1000 mg，每 8 h一次,，每日剂量达6 g也属安全肌酐清除率小于 50 mLmin者应调整剂量是P.aeruginosa的多药外排系统MexAB OprM底物，外排系统过度表达可升高 MIC of meropenem，porin OprD 下调也可升高MIC of meropenem，但常不会表达出严重耐药 b-lactamase、outer membrane proteins,like OprD下调及 efflux system,such as MexAB OprM同时存在
16、可导致meropenem 明显耐药,美罗培南与丙戊酸钠合用可使后者的血药浓度降低,导致癫痫发作,Meropenem,Meropenem 主要经肾排泄,with 5075%为原形排泄，25%为无抗菌活性的开环b-lactam 代谢物有人通过使用meropenem as a 3-h infusion 来试图改善对耐药菌的疗效,Ertapenem,约80%经肾排泄，半数为原形，半数为开环代谢物，约 10%经粪排泄较imipenem and meropenem半衰期长，可方便地一天给药一次 是儿童及成人复杂社区获得性细菌感染的重要经验用药无抗 non-fermenting Gram-negatives
17、 such as P.aeruginosa and Acinetobacter spp.活性，所以 不能用于某些院内感染,Ertapenem,有研究提示可作为腹部手术的潜在术前预防手术部位感染药物体外药敏显示，与其他碳青霉烯类不同，对某些产ESBLs 细菌活性下降肠杆菌科对ertapenem耐药最常见的方式为AmpC production and porin loss并存，在 ESBL-producing Klebsiella pneumoniae 株常见,Ertapenem,有抗厌氧菌活性，特别适用于多种微生物混合感染的单药治疗方案虽然可进入脑脊液，但未获批准用于细菌性脑膜炎不会增加 imi
18、penem-resistant P.aeruginosa肾功能正常的成人推荐剂量为1000 mg,intravenously or intramuscularly,once daily，对肌酐清除率小于 30 mLmin 或透析病人，500 mg，once daily,Doripenem,体外兼具 imipenem against Gram-positive pathogens 及 meropenem against Gram negative pathogens 特点类似meropenem，24 h 75%经肾清除对ESBL-及AmpC-producing肠杆菌科细菌有较好活性对 P.aer
19、uginosa的 MICs 较其他antipseudomonal agents低，有相当部分对其他 碳青霉烯耐药的P.aeruginosa（MIC4 mgL）仍对本品敏感,Doripenem,与其他 antipseudomonal agents（including other carbapenems）相比，体外试验显示细菌自发对doripenem 耐药率低，当和 aminoglycoside 联合使用，doripenem 选择出的P.aeruginosa 耐药情况进一步降低和各种antimicrobial agents如amikacin、SMZco、levofloxacin、daptomyci
20、n 及 linezolid)联合使用显示出良好安全性及协同作用发生惊厥风险性较imipenem低 稳定性好，适合延长滴注(3 h)以减少耐药性出现及提高疗效,Razupenem(PTZ-601),广谱注射用碳青霉烯类，属第三组别 主要目的在于作为对常用抗菌药物耐药菌的替代药物 显示出良好的广谱抗菌活性，但因Phase II clinical trials出现较高毒副反应而引发是否有必要开发的争议,Tomopenem(RO4908463/CS-023),属第三组别体外显示出强大的广谱抗菌活性，包括 beta-lactam-敏感及耐药的细菌、MRSA、ceftazidime-resistant P
21、seudomonas aeruginosa及 expanded-spectrum cephalosporin resistant Enterobacteriaceae 自发耐药发生率低对局部或全身严重感染的鼠模型治疗有效.CNS 毒性低于cefazolin，是的 imipenem 1/10。无惊厥或神经毒性出现,Tomopenem(RO4908463/CS-023),健康志愿者显示单次注射50 2,100 mg tomopenem耐受性良好，研究期间未见有临床价值的ECG、vital signs及 laboratory parameters 改变Pk/Pd显示半衰期(t 1/2)of 1.7
22、h,清除率(CL)of 8.1 liters/h,分布容积 17 liters.，59%经尿原形排除动物注射14 C-tomopenem的放射自显影显示分布于除脑脊液及睾丸外的广泛组织,小结,碳青霉烯分类及抗菌谱,碳青霉烯分类及抗菌谱,tomopenem,未上市,体外抗菌作用相比较,抗革兰氏阳性菌亚胺培南相对较强，美罗培南对葡萄球菌和肠球菌作用较亚胺培南弱，艾他培南对金葡球菌是亚胺培南的1/4 1/8，但其对青霉素敏感性肺炎链球菌感染的保护作用强于亚胺培南抗革兰氏阴性菌以美罗培南和多尼培南较强，美罗培南对多数肠杆菌科细菌抗菌活性较亚胺培南强2 倍以上对抗铜绿假单胞菌活性以多尼培南较强，其次为美罗培南，可达是亚胺培南的2 倍 4 倍，部分对其他品种耐药的铜绿假单胞菌可对多尼培南仍敏感亚胺培南对不动杆菌作用稍强于美罗培南，但对于产OXA-58碳青霉烯酶的不动杆菌，多尼培南抗菌活性较亚胺培南强,+,+,碳青霉烯给药方法,Thanks for your attention!,
